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片頭痛にCGRP阻害剤

Timothy C. Hain, MD – Page last modified: 2021年2月1日

その他のリンク：

  • Migraine
  • migraine prevention（ここには膨大な数の他の選択肢があり、中にはもっと安いものもあります。）
  • 片頭痛の頓挫（多くはこれらの薬より安価で有効）

概要：

CGRPは1983年に初めて記述された37アミノ酸のペプチドであります。 痛みの伝達に関与しており、CGRPの注入により片頭痛が引き起こされることがあります。 片頭痛の引き金となるものは、ほぼすべての血管拡張剤など、多くのものがあるため、CGRPが片頭痛に重要であると結論づけることと混同しないようにしなければならない。 CGRPの主な作用部位は、血液脳関門の外側にある三叉神経血管系と考えられており、CGRPは三叉神経求心性および髄膜血管と相互作用して硝酸を放出し、さらにCGRPを放出すると考えられています。 CGRPを遮断することで、このサイクルを乱し、この回路を介した頭部の痛みを軽減することが期待された。 (Parikh and Silberstein, 2018）。

2020年初頭の時点で、CGRPの新薬は5つある。 それらは総じてやや弱く、高価であるようだ。

CGRPに関する文献は今爆発しており、2020年2月現在、PubMedには少なくとも390の関連論文があり、片頭痛管理における相対的に小さな役割を考えるとかなりの数になります。 .

2020年時点の報告データと臨床経験から、これらの薬剤は弱い予防薬であると思われます。 ローリスク」「ローゲイン」な薬なのです。 片頭痛は一様な症状ではないので、一つのアプローチで大きな効果が得られるとは考えにくいからです。 これは、症状によって定義される疾患にはつきものの問題です。 また、少なくとも今（2020年）は、これらの薬が大いに「過大評価」されたように見えます。

新しい2つの「頓用」CGRP薬も、片頭痛管理にほんの少し加えるだけの弱いものであるように思われます。 トリプタン系などの旧来の薬と比較すると、これらの薬はかなり力が弱いように思われます。

というわけで、2020/5/10現在、CGRPの新薬は片頭痛治療にほとんど寄与せず、「ラクダの背に藁を一本乗せたようなもの」と考えていますが、全般的には期待はずれでした。

現在承認されているCGRP製剤は以下の通りです：

注射剤、長期作用型。

経口剤、短時間作用型

  • rimegepant –（Nurtec）–経口剤、短時間作用型頓服薬
  • Ubrogepant –（Ubrelvy）–経口剤、短時間作用型頓服薬
    • rimegepant –（Nurtec）– 経口剤、短時間作用型。

    片頭痛に対するこれらの薬の作用：

    急性片頭痛や群発頭痛では頸静脈血中のCGRPが上昇する。 Durham (2006)によれば、「培養三叉神経細胞における研究は、CGRPが三叉神経節細胞から放出されること、神経原性炎症を模倣する条件下でCGRPの転写が増加すること、片頭痛薬物療法がCGRP放出を減らし、CGRP転写を阻害すること、片頭痛に関与する内在性炎症性メディエータ、腫瘍壊死因子-アルファ (TNF-alpha) がCGRP転写を刺激できることを実証するものです。 これらの結果から、片頭痛では、三叉神経の活性化によりCGRPやその他のペプチドが放出され、それが炎症性メディエーターの放出を引き起こすことが示唆されます。 これらのメディエーターは、典型的な片頭痛の持続時間である4〜72時間に対応して、数時間から数日にわたってCGRPの合成と放出をさらに増加させる。 CGRPの合成と放出の増加は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路の活性化によって媒介されるかもしれず、その結果、TNF-αなどの内因性炎症物質によって調節され、スマトリプタンなどの薬剤によって影響を受ける」

    したがって、CGRPはサイトカインの一つであり、メニエル病を調節すると考えられるTNF-αと相互に作用することになります。 このため、関節リウマチなどの自己免疫疾患に用いられるTNFα阻害剤は、片頭痛も軽減するのではないかと考えられる。 片頭痛とメニエール病が関連していることはよく知られている。 もしかしたら、これらの薬はメニエール病のサブセットにも効くかもしれません。 時間が経てばわかるでしょう。 トリプタンはメニエール病には効かないようなので、この推測は失敗するかもしれません。

    再びDurham（2016）から、「我々の発見は、プロトン制御による三叉神経細胞からのCGRP放出が、抗片頭痛治療薬のリザトリパンやオナボツリン毒素Aが阻害するカルシウムおよびシナプトソーム関連タンパク質25依存経路とは異なるメカニズムを利用している証拠を提供するものである。 「このことが、片頭痛にオナボツリヌス・トキシンが（ささやかながら）効く理由になっているのかもしれない。

    これらの薬に副作用がある理由

    CGRP受容体は頭部以外にも末梢神経系、腸管系、中枢神経系、循環器系などに存在し、創傷治癒などの生理的機能にも作用していることが分かっています。

    肝毒性については、現在のところエビデンスはありません（以前のタイプのCGRP受容体拮抗薬で問題になっていました）。

    CGRPは血管拡張作用がある。 CGRPをブロックすることは、脳卒中や心臓発作の予防におけるCGRPの保護的な役割をブロックする可能性があります。 (Kee et al, 2018).As small stroke like lesions are more common in persons with migraine, this may turn out a long term issue.片頭痛のある人は、小さな脳卒中のような病変が多い。

    私たちはおそらく、10年間の使用が発生するまで、CGRP阻害剤の長期的な副作用を発見することはないでしょう。

    CGRP阻害剤への期待

    CGRP製剤は非常に多くの他の片頭痛予防薬と競合しています。 他の薬とは異なるメカニズムで作用しているため、他の薬が効かないような状況でも効果を発揮してくれることを期待しています。 前述のように、これらの薬剤はボトックス治療とメカニズムを共有している可能性があります。

    これらの薬剤のほとんどは、非常に “hit or miss “です。 大抵の場合、「ハズレ」のようです。 典型的な研究では、10-20%の確率で効果があると報告されています。 これは、私たちが患者さんにこれらの薬を試したときの経験でもあります。

    Eptinezumab (Alder BioPharmaceuticals, ALD403) — Vyepti (FDA approved)

    Eptinezumab は静脈投与で、こちらは自己投与ではありません。 初期の研究では、主要評価項目である片頭痛日数の75％削減を達成したのは、300mg投与群では約33％、プラセボ投与群では21％でありました。 つまり、100人の患者のうち、75％減少した患者は、プラセボを服用した患者よりも10人ほど多かったということだ。 このように考えると、この薬の効果は他の片頭痛予防薬とそれほど変わりませんが、もちろん、難治性の片頭痛患者のうち、さらに10％を「摘出」できる可能性があるという利点があります。 試験で最も多かった副作用は、URIとUTI、つまり感染症でした。 この薬は、片頭痛の頻度を1日/月減少させるという結果が出ており、特に効果があるとは思われない。 Eptinezumabの半減期は32日ですが、四半期ごとに投与することを想定しています。 このため、最初の3ヶ月間は4:2:1の割合で投与されることになると思われる。 他のSQ剤と同じように、10％の確率で効く静脈注射薬を使用する根拠を見出すのは少し難しいです。

    エレンマブ（アムジェン、ノバルティス）– CGRP受容体抗体（エモビッグ）– 承認され、使用できるようになりました。

    erenumabは、ユニークなことに、抗CGRP受容体抗体である。 CGRPに対してではなく、CGRPの受容体に対して指向性を持つ。 プラセボと比較して、本剤は平均頭痛日数を6.6日（18日から）減少させたと報告されています（プラセボでは4.2日減少）。 これをパーセンテージに換算すると（上記の計算とは異なります）、原薬とプラセボの日数差は2.4であり、これを18で割ると、やはり約10％の差となります。 本剤の安全性プロファイルは、少なくとも短期間では、プラセボと同様である。 オープンラベル試験（対照試験ではない）では、70mgを4週間ごとに皮下投与した場合、片頭痛の日数/月がおよそ50％減少することが示唆されている。 別の第2相試験では、プラセボと比較して平均2.5日/月の頭痛の減少が示唆された。 エルナマブの半減期は28日（＝28日後も半分が残っている）

    エルナマブは2018年5月にFDAから承認されました。 価格は約575ドル/月（自己負担の場合）のようです。 2018年9月時点では、サンプルとして入手でき、専門薬局で注文することができました。 自宅での注射も可能です。 投与量は2種類–70mgと140mgです。

    患者さんから「入手が難しい」というクレームに遭遇したことがあります。 ある患者さんは、保険が効かないという理由でエイムビックをやめ、アジョビーに切り替えました。 また、ある患者さんからは、エイムビッグのプライバシー通知には、医療記録のプライバシーを侵害する署名がかなり含まれていることを指摘されました。 もし、ほぼ無料で薬を手に入れたいのであれば、ノバルティスがあなたのカルテにアクセスすることを許可しなければならないのです。

    Robbins and Phenicie(2018)は非対照試験で100人の患者を報告し、約18%に便秘が発生したことを指摘した。 最も大きな単一グループは、30～70％の改善を報告した45％の患者であった。 彼らは、エイムビッグの結果はボトックスの結果と同様であると観察しています。 私たちは、エイムビッグがこれほどうまくいったことに驚いており、より多くの報告があることを期待しています。

    最近、2020年4月30日付でエイムビッグの処方箋の更新が行われました。 ラベルには高血圧（ハイパーテンション）に注意することが記載されており、時折、入院が必要なほどの高血圧になることがあるとのこと。 企業のサーベイランスによると、これは非常にまれであるようだ。

    エモビッグの入手経路は2種類になった。 まず、市販の健康保険に加入している場合は、通常の処方箋で入手することができます。 それ以外の方は、こちらのリンクから会社に申し込んでください。

    Fremanezumab (Teva) — Ajovy (no, not “anchovy” but it’s easier to remember that way ?) — approved and available.

    結果は同様–平均4.6日の頭痛日数の減少で、プラセボ（2.5日の頭痛日数）と差があった（VanderPluym et al, 2018）。 試験対象となった297名の患者集団は、「高頻度」または「慢性片頭痛」–言い換えれば、8回/月以上の頭痛がある人たちです。 したがって薬剤は、かなり大量に四半期ごとに注射された–225mgまたは675mgである。 また、皮下注射も行われています。 最も多かった副作用は、注射部位の痛みでした。 現在では、月1回（225mg）と四半期に1回（675mg）の2つのレジメンが用意されています。 アンジョビの半減期は31～39日と推定されています。 Silbersteinら（2018）は、頭痛、吐き気、嘔吐、羞明および羞明が治療開始1週間以内に減少したと報告しています。

    Ajovy は2018年9月に承認されました。 一部の保険が適用されるようです。 エイムービグより少し良い結果が得られていますが、我々の経験は大きくありません。

    Galcanezumab (Lilly) — Emgality (no, not “equality”, but easier to remember) — 承認されました。

    この薬もCGRP抗体薬です。 今回も非常にわかりにくい形で、良い結果が報告されています。 Emgalityのは、プラセボに比べて片頭痛の日数/月が、平均2日程度減るようです。 これは、これらの他の薬剤と同じ一般的な範囲です。

    第2b相試験において、本剤120mgで平均1.1日/月の頭痛日数の減少が認められました。 Emgalityの半減期は25-30日と推定されています。

    2018年に報告された最近の研究では、治療前と比較して、片頭痛日数が約4日減少していました（Sklijarevski et al, 2018）。 これらの患者さんは、あまり体調が悪くなく、無治療で片頭痛日数が（平均）7日程度しかなかったそうです。 プラセボも積極的治療も大きな効果があった–頭痛日数4日のうち約3日がプラセボ反応だった。 つまり、これは比較的軽い片頭痛を持つ人の研究なのです。 頭痛の日数が1日/月（プラセボと比較して）変化しても、それほど大きな変化とは言えないでしょう。

    エムガリティは通常の処方で十分ですが、保険が効かない人には手厚いサポートがあると、リリー社の担当者に聞きました。

    リメジパント（ヌルテック）。

    この薬は非常に変わっていて、末尾が「mab」ではなく「pant」であるだけでなく、経口で、しかも即効性がある。 他のCGRP薬と同様に、あまり効果がないようです。 第3相二重盲検試験では、75mgの投与で、プラセボ（11％）に比べ、2時間後に21％で痛みからの解放が得られた（Croop et al, 2019）。 これはトリプタン系薬剤と比べるとかなり悪い。 実は、プラセボとあまり変わらないのです。 私たちが考えているのは、この薬は、より効果的な頓服薬（トリプタン系やNSAIDsなど）を服用できない人だけでなく、他のどれかが効くかどうかを見極めるために使われるかもしれない、ということです。 この薬で10％くらいは改善されるようです。

    Ubrogepant (Ubrelvy)–今まで聞いたことのないような名前ですね。

    この経口CGRP Receptor AntagonistまたはGepantは、2019年12月23日にFDAによって承認されました。 rimegepantと同じく経口剤です。 本剤で良好な結果を示した患者さんが複数いらっしゃいます。 50と100の2つの用量で利用可能です。 患者が商業保険に加入している場合、Allergan（メーカー）は、他の片頭痛頓服薬と同様のコストにするセービングカードを提供しています。

    他のすべてのCGRP薬と同様に、この薬はプラセボより少し良いようで、およそ34％対24.5％が2時間後に片頭痛がとても良い/とても良いと報告しています。 (Dodick et al, 2020）。 2つの用量の間に大きな差はないようです（つまり、改善は用量に比例しない）。 2時間で改善する人の数を10％程度増やすようです。

    この薬はほとんど保険適用外ですが、民間保険に加入していれば製薬会社のプログラムにより実現可能です。

    CGRP新薬の特殊な状況 —

    群発頭痛

    群発頭痛はCGRP阻害剤の使用を示す特殊な状況である可能性があります。 Vollesenら（2018）は，群発頭痛の活動期にある人において，CGRP自体が頭痛を誘発することを報告した。 このことは、もしかしたらCGRP阻害薬が群発頭痛の再燃に対して特別な役割を果たすかもしれないことを示唆している。 これはまだ確立されていない。 CGRPは群発頭痛でない人にも頭痛を誘発するので、これは本当に「活動期」に何かが人を敏感にさせることを示しているだけで、これらの薬に特別な役割があるというわけではないのかもしれません。 試行錯誤すれば解明されるでしょう。

    Tepper et al（2018）は、「ガルカネスマブはエピソード性群発頭痛の予防に有効性を示した」とともに、「ガルカネスマブとフレマネズマブはともに慢性群発頭痛の予防に失敗した」と報告しています。 Chan and Goadsby（2020）は、「Galcanezumabはエピソード性群発頭痛の発作頻度を減少させ、有効性を示したが、fremanezumabはエピソード性群発頭痛の主要評価項目が不成功に終わった」と報告しました。 また、慢性群発頭痛を対象としたfremanezumabとgalcanezumabの試験は、無益性解析により両試験とも主要評価項目を達成できないと予測されたため、終了となりました。 “

    群発頭痛は非常に激しく、通常すぐに終わるので、リメゲパントのような頓用CGRP薬が群発に有効とは考えられません。

    小児とCGRP薬

    長期安全性は確立されていないが、米国頭痛学会の専門家は、頭痛日数が8日/月以上、PedMIDASスコア30以上、2つ以上の治療（薬、非薬、栄養素）失敗、思春期を過ぎた片頭痛児に対して抗CGRP mABSの検討を推奨（Szperka et al, 2018）しています。 筆者の意見では、これらの専門家は、ほとんど誰でもこれらの薬剤を入手できる可能性があることを示唆している。 長期的な安全性が確立されていない以上、この推奨は不合理だと考える。 少なくとも2種類の薬（抗うつ薬、抗けいれん薬）が無効であること、極度に障害があること（PedMIDASのスコアが高いこと）、非常に障害があること（学校に行けていないこと）が必要であると考える。 長期的な問題が生じていないことから、10年後には基準を緩めるべきと考える。 なお、Robbins and Phencie（2018）は、小児への使用を避けることも提案している。

    妊娠

    安全性が確立されるまで、これらの薬剤を妊婦に使用すべきではないことは当然と考える。 単に未知数なのです。 データが出てくることを期待しています。

    新しいCGRP薬についての懸念

    以上のように、我々は新しいクラスの片頭痛薬を持ち、それは他のほぼすべての片頭痛予防薬よりも弱いと思われます。 新しいので、長期的なリスクはわからない。 そのため、わずかな利益と未知のリスク、そして大きな価格のバランスを取ることになるのです。

    スタンフォード大学頭痛内科部長のコーワン先生は、最近、CGRP拮抗薬についての解説を書かれています。 Cowanが書いたように（2018年）、これらの薬はおそらく「現在入手可能なオナボツリヌムトキシンAの範囲内の価格」–言い換えれば、かなり高く、また慢性片頭痛の診断を必要とし、さらに他の3つの薬の試験も必要となるであろう。 コーワン博士は、これらの薬は45億ドルの製品になるだろうと示唆しました。

    Robbins and Phenicie（2018）は、長期的なリスクが知られていないため、30歳未満の患者にはこの系列の薬剤の使用を最小限に抑えるべきであると示唆した。 これに関する彼らのオンライン論文はhttps://www.practicalpainmanagement.com/pain/headache/stake-possible-long-term-side-effects-cgrp-antagonistsである。 また、年齢が進んでいる患者（つまり70歳以上）には注意が必要であるとした。 このことから、特に注意することなく処方を進めることができるのは31〜69歳の患者だけであると思われる。 また、血管系の危険因子、免疫系疾患、便秘、その他多くの雑多な症状を持つ患者には特に注意が必要であるとしている。 また、主に健常者におけるCGRPの役割について、不足している情報が多くあることも指摘されました。 CGRPは血管を開くのに重要である可能性がある。 また、潰瘍の治癒にも関与している。 妊娠するとどうなる？ CGRPはtnf-alphaを抑制する。 CGRPが少ないと、TNF-αが多くなり、炎症が起こりやすくなるのかもしれません。 これらの疑問に対する答えは、数年後にわかるはずだ。

    実際、2021年2月現在、これらの薬による副作用はほとんど見られません。 ただ、一人虚血性網膜症を発症した患者がいました。 CGRP製剤が原因かどうかは不明です。

    筆者の見解では、これらの薬剤は重度の障害を持つ患者には試す価値があるが、頭痛が従来の治療で管理できるほとんどの人には長期作用型のものは妥当ではない。 また、「片頭痛」でも全員に効くわけではないと予想されます。 なぜなら、片頭痛は分子生物学や画像診断ではなく、症状によって定義されるため、均質な疾患ではないからです。 つまり、症状によって定義される他の多くの疾患と似ている「ゴミ箱状態」なのです。

    「ゴミ箱状態」、つまり、私たちは病気を治療しているのではなく、むしろ多くの障害を治療しているため、盲検比較試験において、これらの薬剤は市販前の試験での報告よりも効果が低くなると予想されます。 また、患者さんがこれらの抗体に対するブロッキング抗体を産生する可能性もあり、一時的に効果があったとしても、いずれはその効力が弱まることも予想されます。 CGRPは血管拡張作用があるため、CGRPを阻害することで白質病変が増加する可能性があります。 前兆のある女性は特に白質病変を発症しやすいと言われています。 これには時間がかかり、MRIスキャンをモニタリングする必要があります。

    CGRPの薬については、興味深い社会的な問題がたくさんある。 これらの薬は命を救っているのではなく、痛みを減らしているのです。

    • Commercial Insurance coverage right now is working to some extent.これらの薬剤がどのように支払われるかは、誰が決めるのでしょうか？ 神経内科のコミュニティでは、大手保険会社はこれらの薬を非常に高価なものであるという観点から見ており、保険費用への影響を抑えるために工夫しているという噂があります。 経費節減という見方もありますが、営利目的の保険会社が行っている社会政策的な仕組みと考えることもできます。 片頭痛のボトックス治療は、CGRPと似ている–超効果的ではなく、非常にコストがかかる。 健康保険会社はすでに、「ボトックス」を医院にとって非常に困難で、ややリスクの高いプロセスにすることに成功しています。 例えば、私たちの神経科医院では、ボトックスを保険で前払いして医院に届けるよう要求すべきであると学びました。そうしないと、保険会社が保険適用を拒否することでコストを削減し、医院に請求書が残ることになるからです。 片頭痛のボトックス治療には多くの時間を要するため、今後、ボトックス治療の普及が進むと思われます。 私たちは、保険会社のプロセスを批判するためにこのようなことを書いたのではありません。むしろ、無制限の給付を要求しかねない規制環境の中で、限られた資金を配分するために健康保険会社が使っている回避策を指摘するために書いたのです。
    • 頭痛の痛みの軽減とコストには比例関係があるはずだと思われます。 これらのCGRP医薬品は命を救っているわけではなく、痛みを減らしているのです。 もちろん痛みは非常に重要ですが、死よりも定量化しにくいものです。 では、頭痛が1〜4日/月減ることは、個人にとって、あるいは医療に多くの資金を投入している政府にとって、どのような価値があるのだろうか？ ここでの定価は600ドル/月のようです。
    • もう1つの興味深い疑問は、政府の医療費はどこに行くべきなのか、ということです。 — もし10億ドル使えるとしたら、癌やCovid-19のような致死的な状態の治療と片頭痛の治療とで、どの割合を使うかは誰が決めるのでしょうか？ 上述のように、民間の保険会社はしばしばこのようなアクセスに関する決定を行っている。 メディケアやメディケイドのような公的資金が投入されるプログラムでは、誰がこのような決定を下すべきなのでしょうか？

    安全性に話を戻すと、Loder and Burch（2018）は「誰が片頭痛の新しい抗体治療を試すべきか」について書いています。 彼らは、片頭痛発作の頻度が低い人、および妊娠中または妊娠予定の女性には避けるべきであると示唆した。 また、「脳卒中や冠動脈疾患のリスクが高い」患者さんには避けるように勧めています。 この中には、高齢の患者さんも多く含まれていると思われます・・・

    Long term trials are in progress but take long time.

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