急成長する非結核性抗酸菌症治療におけるクロファジミン

ABSTRACT: 非結核性抗酸菌症（NTM）による感染症の管理は，臨床検査室による原因菌の同定能力の差，多くのマイコバクテリア分離株における誘導性抗生物質耐性，時に毒性のある抗菌薬の長期投与，疾患の再発を伴う不完全な菌消失の可能性などにより，患者にとって困難であり臨床医にとっても難題となり得る。 特に、治療選択肢がクロファジミンなどの入手困難な薬剤に限られている場合、薬剤師はNTM感染症患者の抗生物質選択の支援と薬物療法の有効性のモニタリングにおいて重要な役割を果たすことができる」

USPharm. 2020:45(5)(Specialty& Oncology suppl):9-12.

非結核性抗酸菌症（NTM）による感染は比較的珍しく、歴史的に後天的、遺伝的、または薬学的に免疫低下状態にある患者、血液癌（白血病など）、または慢性肺疾患に関連しています(1)。 近年、NTMによる感染症は増加傾向にあり、免疫不全者および非免疫不全者の両方で肺および皮膚感染症の増加が観察されています。これらは現在、新たな公衆衛生の脅威と見なされています2-6。

これらの感染症はしばしば長期化し、特に、解決に外科的介入を必要とすることが多い、複雑または深在性の皮膚構造感染症の患者において、長期にわたる後遺症が一般的です2、3

抗菌レジメン選択は、マイコバクテリア種に基づいて非常に特殊で、属または群レベルを超えて回収した生物を特定する際の臨床検査室の制限によって混乱し得ることがあります。 さらに、アミノグリコシド系薬剤のような重篤なNTM感染症の治療に最も有効な薬剤の多くは、許容できない、あるいは耐えられない副作用を伴うため、治療期間が長期化することが多く、その有用性は限定的です2,3,7。

Nontuberculous Mycobacteria

NTM は、世界中の土壌や水中に存在する酸菌性のユビキタスな細菌です。 現在、120種以上のNTMが同定されており、その半数以上が病原体として認識されています。3,7,8 これらのNTMのうち、急速に増殖するマイコバクテリア（RGM）は、肺および皮膚感染に最もよく関与しています2。 一般に、Mycobacterium chelonae、Mycobacterium abscessus group、Mycobacterium fortuitumが最も重要であると考えられており、M abscessusはRGMによる肺疾患の約80%を、M chelonaeとM fortuitumはRGM関連の肺外感染症の大部分を担っています2,7,9。 M chelonae は、汚染された水源、外傷、手術に関連した、免疫不全患者および免疫低下患者の皮膚や深部組織の感染症の原因として同定されています。10

NTM の種差レベルでの同定は、多くの臨床検査室にとって課題となっているかもしれません。 M chelonae と M abscessus は、歴史的にそれ以上の区別なく M chelonae abscessus グループとして同定されてきました。11 これらの細菌の病態に関する理解が進むにつれ、患者に有効な治療を提供するためには、細菌の同定にさらなる特異性が求められますが、このレベルの特定を可能にする技術はまだ確立されていないのが実情です。 M chelonaeとは異なり、M abscessusのいくつかの亜種は、NTM感染症の第一選択治療と考えられているマクロライド系抗生物質を無効とする誘導性エリスロマイシンリボソームメチル化（erm）遺伝子を保有することが知られていることを考えると、より詳しい同定の必要性は明らかです8,12。

抗生物質レジメン

急速に増殖するNTM感染症の治療のためのレジメンは、可能な限りマイコバクテリア種に合わせ、個々の分離株の感度パターンに合わせて調整されるべきである。 軽症の感染症、特に皮膚の感染症では、経口療法が妥当な選択肢となりうる。 特に、個々の菌種や感受性の報告が得られない場合は、耐性が発現する可能性が高いため、一般的に単剤療法は避けるべきである2,8。 クラリスロマイシンなどのマクロライドは中心的な治療選択肢と考えられるが、M abscessus subspecies abscessusまたはM abscessus bolletiiが確認された場合、あるいはM abscessusが感染菌として除外できない場合は、マクロライド開始後最低2週間で感度を伴う培養を繰り返し、誘導性マクロライド耐性を評価すべきである2,8,13。 RGMに対して活性を持つ可能性のある他の経口薬には、モキシフロキサシンなどのフルオロキノロン系、スルホンアミド系、リネゾリド、ドキシサイクリン、クロファジミンなどがあります。 2,8,14

複雑な疾患や重症の疾患、または経口薬で治らない感染症には、非経口的な抗生剤の投与が推奨される。 有効な薬剤は、アミカシン（M chelonae感染症ではトブラマイシン）などのアミノグリコシド系、イミペネム、セフォキシチン、リネゾリド、チゲサイクリンなどである。 重症の場合は、最低6ヶ月間の多剤併用非経口投与が必要な場合が多い。 複雑な耐性パターンを持つ分離菌による感染症や、副作用や過敏症のために特定の抗生物質に耐えられない患者には、経口と非経口の組み合わせが必要な場合がある。 2,15-17

Clofazimine Pharmacology

Clofazimine は、様々なマイコバクテリア種に対して弱い殺菌活性を持つフェナジン色素として説明されている。 1982年以来、世界保健機関（WHO）は、Mycobacterium lepraeを原因菌とするハンセン病の治療の第一選択薬として、また最近では、多剤耐性結核の治療のグループB第二選択薬として考慮されています4、18、19 さらに、M chelonae、M abscessus group、M fortuitumなどの様々なNTMに対して優れた活性を発揮しています4、20、21。

クロファジミンの作用機序はよく分かっていませんが、この薬剤の抗菌活性は、マイコバクテリアのDNAと結合する能力によって部分的に媒介されていると考えられます8,22。あるいは、クロファジミンは細菌の細胞膜と相互作用して、細胞の完全性と機能を破壊すると仮定されています4,23,24

クロファジミン経口摂取後の吸収は非常に多様で、45%からほぼ70%の推定範囲となりました。 クロファジミンは親油性が高く、マクロファージや脂肪組織に蓄積しやすく、半減期は10～70日と推定され、このことが薬物の顕著な長さの要因となっていると考えられています。 また、副腎、骨髄、心臓、腎臓、肝臓、肺および膵臓に広く分布し、皮膚病変によく集中する。 定常状態になるまでの時間は最大70日と仮定されているが、これはほとんど理論的なものであり、支持する科学的証拠はほとんどない。 さらに、少量のクロファジミンが尿、喀痰、汗、母乳に排泄されます。

クロファジミンに関連するいくつかの注目すべき副作用があり、その最も顕著なものは、皮膚、髪、結膜、涙、喀痰、汗、尿、糞などの体液の変色と思われます。 この変色は、クロファジミン投与中の患者の75％から100％に生じると報告されており、赤みがかった黒またはオレンジピンク色で、皮膚の白い患者や日光に当たった場合によく生じると説明されています。 少なくとも部分的には可逆的であると考えられていますが、治癒するには治療中止後数ヶ月から数年かかる場合があり、永久的な変色の報告もあります。8、18、23、26興味深いことに、この皮膚の変色は重度のうつ病や自殺などの心理的悪影響に関連しており、メーカーは患者が治療を受ける間はうつ病や自殺願望の有無を監視するよう推奨します。 この警告が記載されている他の薬剤と同様に、複数のQT延長薬の投与を受けている場合、QT延長の可能性が高まるため、心電図を定期的にモニターし、QTc間隔が500ミリ以上となった場合には治療を中止する必要があります26

その他の有害作用としては、胃腸（GI）不快感-腹痛、上腹部痛、嘔吐、下痢が挙げられます。 また、腸閉塞、消化管出血、肝機能障害も報告されています。 26

クロファジミンの入手

クロファジミンは、ハンセン病の治療薬としてのみFDAの認可を受けており、米国では市販されていません。 この薬剤の入手に関わるプロセスは、特に最近変更があったため、混乱することがあります。 クロファジミンの入手を希望する医療機関は、通常2つのルートのうちどちらかを通さなければなりません。 ハンセン病患者の場合、ルイジアナ州バトンルージュにある国立ハンセン病プログラム（NHDP）が治験薬申請を管理しています。 医師はNHDPに治験責任医師として登録する必要があり、使用が承認されると、NHDPから処方者に薬が調剤されます27。 28

FDA によって承認されると、追加の治療情報をノバルティス製薬のマネージドアクセスプログラム（MAP）（表2）に提供しなければならず、承認されると処方医に直接薬が調剤されることになる。 使用承認前に記入しなければならない特定の要件や書式を確認し、プロセスにおける新しい変更について問い合わせるために、プロセスの早い段階でFDAとノバルティスファーマシューティカルズ株式会社に連絡することが望ましい（表3）。 ノバルティスのMAP申請プロセスは、2019年12月にGrants, External Studies, and Managed Access Systemのポータルの使用に変更された。 計画された1日の投与量、予想される治療期間、および感染の解消と副作用の両方に関する患者モニタリングの計画は、資料提出前に検討されるべきである29

クロファジミンの調剤時に、副作用を強調するカウンセリング、および治療中の質問または懸念の連絡先情報を提供する必要がある。 治療期間中は、患者の身体的・心理的変化を定期的に評価する必要がある。

結論

急速に増殖する非結核性抗酸菌による感染症は、より一般的になってきている。 これらの感染症の診断と治療は、特定の病原体の同定や、耐性パターンが変化する中で有効な抗菌薬療法を選択することが困難であるため、困難を伴うことがある。 患者は長期間の治療を必要とし、抗菌薬や外科的手術による副作用だけでなく、感染プロセスによる長期的または永久的な後遺症を伴う悪い結果を経験するかもしれません。 薬剤師は、薬物療法に関連する副作用の特定と管理に関する患者へのカウンセリングや、抗生物質療法の有効性を低下させたり薬物療法による害を増大させたりする可能性のある薬物相互作用の監視を行うのに、非常に適している。 さらに、薬剤師はクロファジミンなどの管理が難しい抗菌薬の選択と調達のリソースとなることができる。 Adjemian J, Olivier KN, Seitz AE, et al. U.S. Medicare beneficiariesにおける非結核性マイコバクテリア性肺疾患の有病率.Prevalence of nontuberculous mycobacterial lung disease in U.S. Medicare beneficiaries. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185(8):881-886.
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