小児HIV感染症における抗レトロウイルス薬使用ガイドライン

インテグレース阻害剤

について

エルビテグラビル

薬物相互作用

（成人・青年期抗レトロウイルス薬ガイドライン及びHIV薬物相互作用チェッカーも参照）

• 吸収性。 エルビテグラビル（EVG）の血漿中濃度は、胃内pHの変化ではなく、消化管内での錯体形成により、二価陽イオンとの同時投与で低下する。 このため、ストリビルドおよびGenvoyaは、制酸剤および鉄、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムを含むサプリメントやマルチビタミンの投与の少なくとも4時間前または後に投与する必要があります1
• 代謝。 ストリビルドとGenvoyaは、EVGとコビシスタット（COBI）を含有しています。 EVGは主にチトクロームP450（CYP）3A4で、二次的にウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ1A1/3で、そして酸化的代謝経路で代謝される。 EVGは、CYP2C9の中程度の誘導物質である。 COBIはCYP3A4を強く阻害し、CYP2D6を弱く阻害する。さらに、COBIはアデノシン三リン酸依存性輸送体P糖タンパク質および乳癌耐性タンパク質、有機アニオン輸送ポリペプチドOATP1B1およびOATP1B3を阻害する。 薬物相互作用のより詳細な要約は、コビシスタットのセクションを参照してください。 EVGとCOBIの両方を使用する場合、複数の薬物相互作用が発生する可能性があります。 COBIとRTVはCYP3A4代謝に同様の影響を及ぼすため、ストリビルドとGenvoyaのいずれもリトナビル（RTV）を含む製品またはレジメンと同時投与するべきではありません。
• 腎排泄。 腎機能を低下させる薬剤又は活性尿細管分泌を競合する薬剤は，テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（TDF）又はエムトリシタビン（FTC）のクリアランスを低下させる可能性がある。 ストリビルドを使用する際は、腎毒性のある薬剤の併用を避ける必要があります。 COBIはMATE1を阻害し、成人では血清クレアチニン値をベースラインから最大0.4mg/dLまで上昇させます。 血清クレアチニン値の著しい上昇は腎毒性を示すことがあるので、評価する必要がある。

主な毒性

• 頻度：吐き気、下痢、疲労、頭痛、鼓腸。
• 頻度が少ない（重度）。 TDFやFTCを含むヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤の投与を受けている患者において、致死例を含む乳酸アシドーシスや脂肪症を伴う重度の肝肥大が報告されています。 TDFは高用量で投与した場合、動物で骨毒性（骨軟化症及び骨密度減少）を引き起こした。 TDFを服用中の成人および小児において骨密度の減少が報告されているが，これらの変化の臨床的意義はまだ不明である． TDF服用中の患者において腎毒性の証拠が観察されており、糖尿、蛋白尿、リン尿、カルシウム尿の高い発生率、血清クレアチニン値および血中尿素窒素値の上昇、血清リン酸値の低下があります。 TDFの投与を受けている患者において、腎尿細管機能障害の症例報告が多数なされています。腎機能障害のリスクが高い患者がStribildで治療を受けている場合は、厳密に監視する必要があります。 テノホビル・アラフェナミド（TAF）を含むGenvoyaは、TDFを含むStribildと比較して、骨と腎臓の安全性プロファイルが改善されています。 しかし、大規模臨床試験の結果によると、GenvoyaはStribildよりも脂質レベルの上昇が大きい。2

耐性

国際抗ウイルス学会（IAS-USA）は最新の耐性変異のリストを維持し、スタンフォード大学HIV薬剤耐性データベースは各変異の議論を提供しています。 エルビテグラビルとラルテグラビルの間には表現型の交差耐性があります2

小児への使用

承認
Stribild (EVG/c/FTC/TDF) は、12歳以上、体重35kg以上の子供と青年への使用について食品医薬品局 (FDA) によって承認されています4,5。 しかし、HIVとともに生きる子どもの抗レトロウイルス療法と医療管理に関するパネルは、思春期前の患者におけるBMDの減少に関する懸念から、Stribildの使用を性的成熟度（SMR）が4または5の青年に限定することを推奨しています。

Genvoya（EVG/c/FTC/TAF ）は、体重25kg以上、いずれかのSMRの子どもおよび青年の使用にFDAによって承認されています2。

臨床試験における有効性
EVG/c/FTC/TDFは、成人の144週間の治療において、エファビレンツ/エムトリシタビン/TDF（EFV/FTC/TDF）6レジメンに対して非劣性、アタザナビル/リトナビル（ATV/r）＋FTC/TDFレジメンに対して非劣性が確認されました7。 2つの試験で、成人1,733人がEVG/c/FTC/TDFまたはEVG/c/FTC/TAFのいずれかを投与するよう無作為に割り付けられました8。 48週間後、EVG/c/FTC/TAF投与群では、平均血清クレアチニン上昇量が有意に小さく（0.08 vs. 0.12 mg/dL、P < 0.0001） 、タンパク尿が有意に少なかった（タンパクの変化率の中央値 -3% vs. 0.12 mg/dL）。 +また、脊椎のBMD（平均変化率-1.30％ vs. -2.86％、P < 0.0001）と股関節のBMD（-0.66％ vs. -2.95％；P < 0.0001）の減少が有意に少なかった。） EVG/c/FTC/TAFはEVG/c/FTC/TDFよりも空腹時脂質の増加が大きく、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール、高密度リポタンパク質コレステロール、トリグリセリドの中央値はすべてEVG/c/FTC/TAF投与群で高くなった。 EVGは、COBIを含む合剤であるStribild5またはGenvoya2（下記参照）と組み合わせて使用する必要があります。 COBI自体には抗レトロウイルス（ARV）活性はありませんが、CYP3A4阻害剤であり、RTVと同様に薬物動態（PK）増強剤として作用します9

Stribildは、ARV未使用の成人および12歳以上かつ体重35kg以上のHIV感染青年に対する完全ARVレジメンとしてFDAにより承認されています。 また、安定したARVレジメンで少なくとも6カ月間ウイルス学的に抑制されており（HIV RNA <50 copies/mL）、治療失敗の既往がなく、Stribildの各成分に対する耐性に関連する変異が知られていない場合、現在のARVレジメンとの置き換えに使用することができます5。 試験により、Stribild は FTC + TDF + ATV10,11 または FTC + TDF + EFV を含むレジメンに対して非劣性が示されています。COBI は腎尿細管分泌を阻害し、Stribild による治療開始後すぐに血清クレアチニンが上昇することがよくあります。 そのため、実際のGFRはほとんど変化しないかもしれませんが、クレアチニンに基づく推定糸球体濾過量（GFR）の計算が変化します14。 血清クレアチニン値がベースラインから>0.4 mg/dL増加したことが確認された人は、腎毒性を注意深く監視する必要があります。臨床医はクレアチニン値がさらに上昇していないか監視し、尿検査を実施してタンパク尿や糖尿病の証拠を探す必要があります5 。ストリビルドには腎毒性と関連があるTDFが含まれているので、腎機能の慎重な定期評価が保証されています。 5

Genvoyaは、体重25kg以上のARV未治療のHIV感染小児に対する完全なARVレジメンとしてFDAにより承認されています。 また、安定したARVレジメンで少なくとも6カ月間ウイルス学的に抑制されており（HIV RNA <50コピー/mL）、治療の失敗歴がなく、Genvoyaの各成分に対する耐性に関連する変異が知られていない場合、現在のARVレジメンを置き換えるために使用できます2 GenvoyaにはTDFではなく、TAFが含まれているので、骨・腎毒性のリスクはStribildよりも低いと予測されます。 成人を対象とした2つの試験で、Genvoyaを投与された患者さんでは、Stribildを投与された患者さんよりも腎毒性および骨毒性の発現が少なかったことが示されています。 また、48週間の治療後、Genvoyaを投与された患者さんでは、Stribildを投与された患者さんに比べ、血清クレアチニン値の上昇が有意に少なく、タンパク尿も少なく、脊椎および股関節のBMDの減少も少なかった8。 6歳以上、体重25kg以上の小児でTAFを含むレジメンを投与した場合、ベースラインから48週間の治療期間中にBMD、血清クレアチニン値、推定GFRに臨床的な変化は認められなかった15

Elvitegravir、Cobicistat、Darunavirの併用
StribildまたはGenvoyaとダルナビル（DRV）の併用はART経験者に対して低薬剤負担のレジメンとなるかもしれない。 しかし、EVG/cとDRVの間には好ましくない薬物相互作用がある可能性があり、その大きさに関するデータは相反するものである。 また、成人における併用療法の有効性についても、相反するデータがあります。16-22

HIV血清反応陰性成人を対象に行われた最も厳密な薬物相互作用試験では、ダルナビル／コビシスタット800mg／150mgの1日1回投与またはEVG／c 150mg／150mgの1日1回単独投与と比較してDRV800mg＋EVGc 150mgでトラフ濃度21%低下、52%低下したことが判明しました16。 実際のトラフ値はDRVが1,050ng/mL、EVGが243ng/mLでした。

前述のHIV血清反応陰性成人における薬物相互作用試験の結果にもかかわらず、最も厳格な効果評価では、5錠ARVレジメン投与中の治療経験成人89人において、96.6％が、GenvoyaとDRV 800 mg 1日1回投与の2剤併用療法にレジメンを簡略化した24週後にウイルス学的抑制（HIV RNA <50 copies/mL）を達成しました20。 これらの患者のうち15人（17%）で集中的なPKサンプリングが実施されました。 DRVおよびEVGの平均トラフ値はそれぞれ1,250 ng/mLおよび464 ng/mLでした。

薬物相互作用の真の大きさに関する不確実性と小児のデータがないことから、この組み合わせは小児に慎重に使用されるべきです。

体重<25kgの小児におけるGenvoyaとしてのエルビテグラビルの使用
Genvoyaは体重<25kgの小児の治療には承認されていません2,5。 現在進行中の試験では、6歳未満かつ体重9193kg未満の小児におけるGenvoyaの使用を評価しています。

GenvoyaとしてのElvitegravirの体重25kg以上の小児における使用
Genvoyaは、体重25kg以上のあらゆるSMRの小児の治療に対してFDAにより承認されています。2 この承認は、23名の小児の24週間のデータに基づいています23。 この試験では、少なくとも6カ月間ウイルス学的抑制（HIV RNA <50 copies/mL）が確認された小児が、現在のレジメンからGenvoyaに切り替えられました。 薬物毒性による試験中止はありませんでしたが、Genvoya投与開始後24週間で、これらの23名の小児においてCD4 Tリンパ球数の減少が観察されました。 CD4細胞数はベースラインから中央値で130個/mm3（範囲：-472個/mm3～266個/mm3）減少していました。 しかし、追加の小児患者を登録した後（合計52名）、48週目のCD4数の減少の中央値は25個/mm3でした24。CD4数の減少のメカニズムは不明であり、この減少はこの試験でのみ観察されたものでした。 これらの小児における4剤すべての血漿中曝露量は、成人の過去のデータに見られる血漿中曝露量よりも高かったが、Genvoyaの4成分の血漿中曝露量とCD4カウントの間に関連性は認められなかった25。

年齢12～18歳、体重35kg以上の青少年におけるストリビルドまたはGenvoyaとしてのエルビテグラビルの使用
年齢12歳以上、体重35kg以上のHIV感染児童におけるストリビルドおよびGenvoyaの使用の研究では、それぞれ24週間および48週間の試験を通じて成人と同様の安全性および有効性が実証されており、これらの処方はこの年齢・体重グループでの使用についてFDAにより承認されています5。 GenvoyaはStribildよりも腎毒性および骨毒性のリスクが低いため、SMR1～3の小児の治療にはStribildよりもGenvoyaが推奨されます。2 Stribildは体重9193kg未満の小児の治療には承認されていません。

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