小児特発性拡張型心筋症の栄養状態と心エコーの進展におけるL-カルニチンの役割

ORIGINAL ARTICLE

The role of L-carnitine in nutritional status and echocardiographic evolution of idiopathic dilated cardiomyopathy of childhood

Vitor M. P. AzevedoI; Francisco M. アルバネシ・フィーリョII；マルコ・A． サントスIII; マーシャB. CastierIV; Maria Ourinda M. CunhaV

IMestre. リオデジャネイロ州立大学（UERJ）医学部博士課程在学中。 国立ラランヘイラス心臓病研究所心臓小児科医、リオデジャネイロ、RJ
IIリオデジャネイロ州立大学（UERJ）心臓病学フル教授、RJ
IIIMestre.A.P.A.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S.S. リオデジャネイロ、ラランヘイラス国立心臓病研究所、心臓小児科医
IVPhD. リオデジャネイロ州立大学（UERJ）非常勤教授
ブラジル小児科学会小児科専門医。 Instituto Nacional do Câncer, Rio de Janeiro, RJ

ABSTRACT

OBJECTIVE: Malnutrition is an independent marker of death in idiopathic dilated cardiomyopathy.Instituto Nacional do Câncer, RJ

Intensive Care Service, Pediatrician, RI ABRICATIONS

ABRICATIONS OF CARDIOR, RJ結果：L-カルニチン群：年齢＝3.82歳、2歳未満・女性72.7％（p＝0.033）、機能分類クラスIIIおよびIV90.9％（p＝0.001）。 なお、当四半期における死亡者数はありません。 初期体重のパーセンタイル（31.2±8.74 vs 19.6±21.2）（p＝0.29），Z-index（-0.68±1.05 vs -1.16±0.89）（p＝0.24） には差がなかった． L-カルニチンの摂取により、パーセンタイル（p = 0.026）とz-index（p = 0.033）が増加した。 発表時の駆出率に差はなかったが（54.9%±3.8 vs 49.3%±6.6）（p = 0.19）、LV/SC量はL-カルニチン群で高かった（169.12 g/m2±26.24 vs 110.67 g/m2±15.62）（p = 0.0005）． L-カルニチン投与後、ANOVAにより駆出率の増加（48.3±7→67.2±7）（p = 0.044）とLV/CS量の減少（164.29g/㎡±28.14→110.88g/㎡±28.88）が示されたが統計的有意性はなかった（p = 0.089）．
結論：小児の特発性拡張型心筋症において、L-カルニチン補給は栄養回復と駆出率の改善を助け、悪液質・心不全の回復を促進すると考えられる。

キーワード：アセチルカルニチン、鬱血性心筋症、子供、栄養不良、鬱血性心不全、心エコー検査

■はじめに

心不全とは、心臓のポンプ機能が低下し、成長・発達過程を含む正常な組織代謝に必要な酸素を含む血液の供給が困難になる臨床症候群のことです1。 小児心不全の主な原因としては、先天性心疾患、リウマチ性疾患、不整脈、心筋炎、特発性拡張型心筋症（idDCM）2が挙げられます。

世界保健機関によると、拡張型心筋症は、左心室または両心室の拡張と不十分な収縮を特徴とし、特発性、家族性または遺伝性、先天的代謝異常、ウイルス性および/または免疫性、アルコール性/毒性との関連または認識された心血管疾患との関連があり、心筋機能障害の程度は異常負荷条件または虚血障害の程度では説明がつかない3とされている。 組織学的には非特異的である。 発症は通常心不全で、進行性であることが多い。 不整脈、血栓塞栓症、突然死は一般的で、疾患のどの段階でも起こり得ます4-6。

小児群におけるIDMIは、先天性心疾患に関連しない心不全の診察や入院のかなりの数に寄与し、2歳未満では診察の最大29％を占めます7。 栄養失調は、がん、後天性免疫不全症候群、慢性心不全などの慢性疾患の重大な合併症である。 ヒポクラテス（紀元前460-370年）の時代までさかのぼると12、筋肉の萎縮を伴う体重減少、衰弱、運動に対する抵抗力の低下が心不全の症状の一部であることが古くから知られている。 私たちは最近、栄養不良が IDMC の小児および青年における死亡の独立したマーカーであることを証明しました13。

L-carnitine は第四級アンモニウム化合物で、長鎖脂肪酸のミトコンドリアへの輸送を促進します。 ミトコンドリアでは、脂肪酸はβ酸化サイクルに入り、アセチルコエンザイムAに変換され、その後クレブスサイクルと呼吸鎖に入り、エネルギーを産生します14。 β酸化異常やミトコンドリア病などの代謝異常を伴う拡張型心筋症では、中間体である有機酸が蓄積される。 L-カルニチンはこれらの酸に結合し、ミトコンドリアから酸を除去し、尿から排出する。 以上のことから、β酸化障害を伴わないIDMC患者の治療において、補助的にL-カルニチンを補充することで、残存する心筋細胞や骨格筋細胞のエネルギー・代謝能が改善されると推測されます。 本研究の目的は、IDMCの小児および青年の治療にL-カルニチンを補助的に導入することによる栄養パラメータへの影響を分析することであり、さらに2次元心エコーで評価した左室駆出率（LVEF）と左室質量／体表面へのL-カルニチンの影響を分析することである。

51名の患者のうち，L-カルニチンを投与する11名を無作為に選び，性，年齢，来院時の機能階級（NYHA）をマッチさせ，投与しない40名と比較した。 心不全の標準治療（ジゴキシン、フロセミド、スピロノラクトン、カプトプリル、アスピリン）に加え、L-カルニチンを100mg/kg/dayの用量で経口投与しました。 患者さんは、フォローアップ開始時と3ヶ月ごとに栄養サービスによる栄養指導を受け、年齢に応じた食事を摂ることができました。 39ヶ月間の進化において、L-カルニチン群では118回、対照群では264回の体重測定が行われた。 CDC (Centers for Disease Control and Prevention) Epi-Info 6.04c ソフトウェアの EPINUT 2.0 – anthropometry モジュールにより、患者の年齢と性別に応じた体重パーセンタイルと標準偏差 (SD) (z-index) が算出されました。 栄養失調の診断基準として、体重が2SD（またはz < -2）以下、または5パーセンタイル以下であることを考慮しました。 体重測定に加えて、患者のフォローアップのために連続した心エコー図を実施した。 LVEFと左心室質量/体表面積（LV/SC mass）を測定した。 観察期間中、L-カルニチン群65例、対照群144例の計209例の心エコー図を実施した。

統計解析には、CDC Epi-Info 6.04 ソフトウェアとStatsoft Inc.のStatistica 6.0 ソフトウェアを使用した。 二項データはX²（カイ二乗）により評価し、適用する場合は95％信頼区間（95％CI）を算出した。 記述的データは平均±SDおよび値の範囲で表し、Studentのt-testで解析した。 時間依存の連続変数は、反復測定の不平衡データの分散分析（ANOVA）により評価し、経過時間によりグループ分け（L-カルニチン対コントロール）した。 経時的な単一の連続変数の解析は、一元配置分散分析で行った。 連続変数間の相関は Pearson の方法で行った． Alpha = 0.05 と beta = 0.80 を使用した。

倫理的側面：本研究を行うにあたり、国立循環器研究所Laranjeirasとリオデジャネイロ州立大学の研究倫理委員会から許可を得た。

結果

L-カルニチン群の平均年齢は3.82歳（0.3～15.4）で、2歳未満72.7%（95%CI = 39.3～92.7%） (p = 0.033) 女性、白人45.4%（95%CI = 18.1-75.4%） (p = 0.67) であった。 ほとんどの患者（90.9%; 95%CI = 57.1-99.5%）は機能分類IIIおよびIVの重症患者で、期間中の死亡例はなかった（p = 0.001）。 初期体重のパーセンテージ（31.2±8.74 i 19.6±21.2）（p = 0.29） および z-index（-0.68±1.05 vs -1.16±0.89）（p = 0.24） には差がなかった（対照 vs L-カルニチン）。 L-カルニチン投与開始前の平均経過期間は8.6±5.7ヶ月であった。 L-カルニチン導入後、ANOVAは体重パーセンタイル（38.7±10.9→73.9±21.2）とz指数（-0.23±0.46→0.68±0.80）を漸増し、対照との関係で統計的に有意であることが示された：体重パーセンタイル（p = 0.026）とz指数（p = 0.033 ）（図1および図2）。 しかし、対照群では、one way ANOVAにより、体重パーセンタイル（31.2±8.9 から 35.3±25.0）（p = 0.54） と z-index（-0.68±0.41 から -0.72±1.16）（p = 0.52） に有意差は見られなかった。 L-カルニチン群では体重のパーセンタイル（r = 0.43 – p < 0.001）とz指数（r = 0.44 – p < 0.001）に正の相関があったが、対照群ではパーセンタイル（r = 0.09 – p = 0.25） とz指数（r = 0.11 – p = 0.15） に相関が見られなかった。

発表時の心エコー図ではLVEFに有意差（コントロール対L-カルニチン）はなかった（54.9%±3.8対49.3%±6.6）（p = 0.19）． が、L-カルニチン投与群では対照群に比べ左心室/体表面積（LV/BS mass）が高く（169.12 g/m2±26.24 vs 110.67 g/m2±15.62）（p = 0.0005） 、本群では発症時の心肥大がより顕著になったことが明らかになった。 L-カルニチンの導入後、ANOVAはLVEFの漸増（48.3±7→67.2±7）（p=0.044）を示し、心機能の改善を明らかにした（図3）。 L-カルニチン群では、コントロール群と比較して、LV massが減少（164.29g/m2±28.14→110.88g/m2±28.88）したが、この減少は統計的に有意には至らなかった（p = 0.089）（図4）。

Discussion

心筋収縮力は主にミトコンドリアでの脂質代謝に依存してエネルギー（ATP）を供給し、グルコースと乳酸はエネルギー源としてあまり重要ではありません。 脂肪酸の酸化は、20のステップと18の酵素が関与する複雑なプロセスである。 主なステップとしては、脂肪酸のミトコンドリアへの侵入、カルニチンサイクル、β酸化、クレブスサイクル、ATPのリン酸化などです15。

L-カルニチンは様々な心疾患において低酸素や酸化ストレスに対して心筋保護作用を発揮していると言われています。 心筋梗塞、狭心症、うっ血性心不全の成人患者の回復に有効であった。 Rizosは、L-カルニチンの補給（2g/日）を受けた拡張型心筋症の成人患者の3年生存曲線が、対照群と比較して良好であったことを示した16。 この著者は、L-カルニチンは拡張型心筋症の長期的な治療において可能性があると述べている。 中等度から重度の心不全では、運動に対する耐性を高める17。

従来の薬物療法（ジゴキシン、フロセミド、スピロノラクトン、カプトプリル）による心不全コントロールでは、腸管ループの浮腫を抑えることで食物吸収がよくなり、エネルギー利用がよくなり組織灌流が改善されるようになりました。 これらの結果、図1、図2のように、平均体重は50パーセンタイル近くまで、z指数は0に近い値まで回復し、栄養状態が回復します。 これらの薬剤が心不全のコントロールによる栄養回復に有効であることを考慮し、L-カルニチン導入には平均9ヶ月の期間をおきました。 図1、図2において、L-カルニチンを導入した瞬間を横軸に進化時間0とする。 L-カルニチン群では、さらに平均体重が75パーセンタイル付近まで増加し、z-indexも0.70付近まで上昇したが、心血管治療薬には変化がなかった。 この体重増加は対照群では起こらなかったことから、L-カルニチンの有益な効果であることが示唆された。

L-カルニチン群における追加の体重増加は、筋肉量の増加、あるいは脂肪組織だけの増加によるものかもしれない。 この研究の目的ではないが、上腕三頭筋と腹部の皮膚肥厚の測定が行われ、L-カルニチン導入に起因する肥満は示唆されなかった。 体重増加は主に筋肉量の増加によるもので、運動能力を高める18。

L-カルニチンは心エコーパラメータに有益で、LVEFの増加および左心室量の減少の可能性が証明された。 IDMCの病態生理では心筋細胞の再生がないため、駆出率の増加は、残存する心筋細胞のエネルギー・代謝性能が向上し、収縮単位あたりの筋力発生が大きくなったためと思われる。 19

先天性代謝異常による心筋症は、拡張型だけでなく、Levらの報告にあるように家族性肥大型もありうることを忘れてはならない20。 しかし、栄養状態が十分であれば肥大型心筋症の経過は良好である。 先天性代謝異常と関連しない肥大型の治療におけるL-カルニチンの使用に関する文献はない。

本研究では、L-カルニチンの補充が栄養回復を助け、心不全によく見られる悪液質の反転を促進する可能性を示唆した。 先天性代謝異常の中には、L-カルニチンの補給が有効でないものもあるため、先天性代謝異常の診断のための資料を収集した後、早期に補給を開始する必要がある21。 L-カルニチンの補給が有効であることが示されていない先天性代謝異常の形態を除外した上で、小児群における拡張型心筋症の治療開始時にL-カルニチンを導入することは、栄養状態の回復を早め、心不全患者の誰もが陥る可能性のある悪液質の予防・回復に役立つ可能性があります

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20. このような場合、「ミトコンドリア心筋症」と呼ばれる。 小児心臓病学（Pediatric Cardiology）。

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