化学療法誘発性悪心・嘔吐の管理

臨床的意義

化学療法による悪心・嘔吐は、一部の抗悪性腫瘍治療を受ける患者のQOLに大きな影響を与え続ける（Cohen、de Moor、Eisenberg、Ming、およびHu、2007年）。 CINVは急性CINV、遅発性CINV、予期性CINVと定義することができる。 急性CINVは化学療法剤注入後24時間以内に発生する。 遅発性CINVは、化学療法実施後24時間以上経過してから始まり、化学療法実施終了後数日間続くことがある。 予期性CINVは患者の25％までに発生し、化学療法に関連する刺激による古典的オペラント条件付けの結果である；通常は治療実施の12時間以内に発生する（Camp-Sorrell、2005年）。 急性、遅発性、および予測性のCINVに加えて、患者は、予防的制吐薬の投与にもかかわらず発生する画期的または難治性のCINVも経験しうる。

Cohen、de Moor、Eisenberg、MingおよびHu（2007）によると、新しい化学療法レジメンを受ける患者の38％が急性CINVを発症し、64％もの患者に遅発性CINVがみられるとされている。 Cohenら（2007）はまた、CINVの発症リスクは、前のサイクルでCINVを発症したことと強く関連していることを示し、初回治療時にCINVを適切に管理することの重要性を示している。 Ballatori（2007）は、急性または遅発性CINVを経験した患者の90％以上が、日常生活への影響をも報告していることを明らかにした。 Shih, Xu, and Elting (2007)は、コントロールされていない吐き気や嘔吐を持つ労働年齢の成人の直接医療費は、コントロールされている吐き気や嘔吐を持つ成人より1ヶ月あたり1300ドルも高いことを明らかにしました。 CINVの病態生理

CINVの病態生理は完全には解明されていないが、多くの寄与経路があると考えられている。 嘔吐または嘔吐は、第4脳室底の呼吸中枢に近い髄質に位置する嘔吐中枢（VC）が活性化されたときに起こる。 VCの活性化は、消化管（GI）、化学受容体トリガーゾーン（CTZ）、前庭装置、大脳皮質、またはこれらの経路の組み合わせの経路から生じることがある（Camp-Sorrell、2005年）。 VCは、各経路を通じて放出されるいくつかの神経伝達物質に対して感受性がある。 前庭-小脳経路からの活性化は、乗り物酔いの結果、または運動の急激な変化が起こったときに起こるが、CINVには直接関与しない。

CINVに直接関与すると考えられる経路は、GI管とCTZの2経路である。 GI管にある急速に分裂する腸クロム親和細胞が損傷を受けると、セロトニンが放出され、迷走神経求心性受容体に結合して、CTZを介して、または直接VCを介して嘔吐を刺激する。 CTZは、血液脳関門に限定されない高血管の器官であるため、血液および脳脊髄液から化学療法にさらされやすい（Wickham、2004年）。 CTZは、脳後部領域に位置し、VCの近くにある。

VCを直接またはCTZを介して活性化すると、唾液分泌および呼吸中枢が刺激され、咽頭、GIおよび腹部の筋肉が制御されるようになる。 CINVにおいてCTZの活性化に最も関与する神経伝達物質はセロトニンとサブスタンスPである。ノルアドレナリン、ソマトスタチン、エンケファリン、アセチルコリン、アミノ酪酸、バソプレシン、コルチゾールもCTZを介して嘔吐を誘発することがある。 VCには多くの神経伝達物質受容体がありますが、ムスカリンおよびドーパミンに最も感受性があります (Murphy-Ende, 2006)。

研究は主に急性および遅発性CINVの病態生理に焦点を当てているため、唯一の実体としての吐き気の病態生理はあまり知られていません。 吐き気は自律神経系が介在していると考えられている。

臨床症状

吐き気は、嘔吐を引き起こす不快感やむかつきとして表現されることがあります。 吐き気は常に嘔吐を伴うわけではないことに留意することが重要である。 嘔吐は、胃の内容物を口から吐き出す行為と定義できる（Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, chap.60）。 吐き気を伴う臨床症状には、頻脈、発汗、軽い頭痛、めまい、蒼白、過剰な唾液分泌、食欲不振、衰弱などがある。

鑑別診断

がん患者の吐き気および嘔吐は、多因子である可能性がある。 症状の評価にはこれを反映させるべきである。 吐き気と嘔吐には、構造的、心理的、化学的、代謝的、またはそれらの複合的な原因が考えられる。 CINVが疑われるがん患者を評価する場合、疼痛、不安、肝脾腫、腸閉塞、転移、ICP上昇などの原因も考慮する必要がある。 免疫不全患者や高齢者は、感染プロセスに対してより脆弱であるため、細菌やウイルス性の胃腸炎についても評価する必要があります。 発症と期間、関連する症状、悪化または緩和の可能性を明確にすることが重要である。

がん専門看護師への関連性

がん専門看護師は、催吐性のある治療を受けている患者に、考えられるリスクとリスク修正、非薬理療法、処方された制吐剤の副作用の可能性について教育する能力を持っている。 CINVの治療を成功させるためには、評価、コミュニケーション、教育が看護師の重要な役割となる。 Kearneyら(2008)は、電子ツールを使用して患者が報告した症状と、エビデンスに基づく実践プロトコルに従った看護管理を組み込んだプログラムを利用することで、吐き気と嘔吐の症状転帰が有意に改善されたと報告している

医師の76%以上と看護師の80%以上が、遅延CINVの発生を低く評価している (Grunberg et al., 2004). これらの驚くべき統計は、正確な評価とコミュニケーションの重要性を強調している。 がん専門看護師は、徹底的な病歴聴取、システムレビュー、身体検査を行うべきである。 過去の病歴には、がんの診断、過去および現在のすべての病状を含めるべきである。 全身状態の評価には、鑑別診断の範囲を狭めることができるため、すべての身体系を含めるべきである。 看護のためのフィジカルアセスメントには、バイタルサイン、起立性低血圧の評価、体液状態の評価（吐出量の測定、浮腫の評価、毎日の体重のモニタリング）、疼痛、電解質不均衡の症状（倦怠感、疲労、衰弱、動悸、知覚異常または筋肉の痙攣）、代謝性アルカローシスの症状（精神障害、低血圧または低換気）などに重点を置く必要があります。 ウイルス性症状（筋肉痛、関節痛、鼻漏、頭痛、肩こり、めまい、耳鳴り、胸痛、咳、発熱）、神経症状、前庭症状の評価も必要である。 転移性脳病変は頭蓋内圧の上昇を引き起こし、急性の吐き気、嘔吐、頭痛を引き起こすことがある。 これらの症状は、運動機能または感覚機能の変化、性格の変化、または発作と相まって、直ちに評価されるべきである。

根拠に基づく管理計画

最近の薬物の進歩により、CINVの治療に利用できる非常に有効な薬剤の数が増えている。 5-ヒドロキシトリプタミン3（5-HT3）セロトニン受容体拮抗薬には、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、パロノセトロンが含まれる。 これらの薬剤は、末梢および中枢神経系の5-HT3受容体に結合することで作用し、CTZの活性化を防ぐ。 有効性は5-HT3セロトニン受容体拮抗薬と同等であることが証明されているが（Hawkins & Grunberg, 2009）、半減期が長く（約40時間）、毒性プロファイルが最小限であることから、臨床状況によってはパロノセトロンが有利である。 5-HT3セロトニン受容体作動薬は、急性CINVの予防に使用され、経口または静脈内投与で利用できる。

ニューロキニン1（NK1）受容体拮抗薬は、遅延型CINVに用いられ、NK1受容体に結合しサブスタンスPを阻害することにより働く。現在、ホサプレピタントが治療の初日に静脈内に投与され、さらに2日間内用療法（アプレピタント）、または3日間経口投与ができる。 コルチコステロイド、メチルプレドニゾンまたはデキサメタゾンは、単剤または5-HT3セロトニン受容体拮抗薬および/またはNK1受容体拮抗薬と組み合わせて使用することができる。 コルチコステロイドがCINVを減少させるメカニズムはまだ解明されていないが、複数の臨床試験で、制吐薬レジメンにコルチコステロイドを使用した場合、転帰が改善することが示されている（Mussoら、2009；Grunbergら、2008）＜2556＞＜9574＞ メトクロプラミド、コンパジンおよびカナビノイドは、患者が5-HT3および/またはNK1に不応性のCINVを経験している場合のみ推奨する（Krisら、2006）。 ベンゾジアゼピンや抗ヒスタミン剤などの補助剤は、制吐療法の有用な補助剤となりえますが、Krisらはこれらの単剤としての使用は推奨していません。 ベンゾジアゼピン系薬剤は、予測性の吐き気を経験している患者に有効な場合がある。 ベンゾジアゼピン系薬剤は、化学療法治療の前に経口投与することで、予測性の吐き気を軽減することができる。

制吐療法

5-…HT3拮抗薬

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (not avail in US)

（米国では無効

NK1 受容体拮抗薬

• アプレピタント（経口剤）
• フォサプレピタント（静注剤）

副腎皮質ホルモン

デキサメタゾン

その他の薬剤

• メトクロプラミド
• コンパジン
• カンナビノイドベンゾジアゼピン
• 抗ヒスタミン薬

治療ガイドライン

CINVの予防と治療を明確に定義したガイドラインがいくつか存在します。 おそらく最もよく参照されるのは、米国臨床腫瘍学会（ASCO）、腫瘍看護学会（ONS）、全米包括的がんネットワーク（NCCN）のガイドラインなどであろう。 承認されたガイドラインを遵守することは、CINVの転帰を改善するために不可欠である。 Ihbe-Heffingerら（2004）は、50%以上の患者がASCOガイドラインと一致しない予防的レジメンで治療を受けており、これらの治療を受けていない患者のうち、適切に治療を受けている患者よりも遅れてCINVを経験する割合が著しく高いことを明らかにした。 CINVを効果的に予防・治療するためには、催吐性のレベルを正しく認識する必要があります。

催吐性が高い（HEC）と考えられる化学療法は、CINVの発生率が90%を超えており、シスプラチン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド（1500mg/m2を超える）などが含まれます。 催吐性が中等度の化学療法（MEC）には、発生率が30％～90％の治療法が含まれ、オキサリプラチン、シタラビン（1Gm/m2以上）、カルボプラチン、イホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびイリノテカンが含まれます。 パクリタキセル、ドセタキセル、ミトキサントロン、エトポシド、ペメトレキセド、メトトレキサート、マイトマイシンC、ゲムシタビン、シタラビン（100mg/㎡以下）、5-フルオロウラシル、ボルテゾミブ、セツキシマブとトラスツズマブはCINV発生率が10～30％で低リスクレジメンとされています（Grunberg、2007年）。

HECによるCINVの予防については、3つのガイドラインは非常によく似ています。 NCCN、ONS、ASCOは、急性CINVはデキサメタゾンとアプレピタント、ロラゼパムを併用した5-HT3拮抗薬で予防すべきであると合意している。 HECにおける遅発性吐き気の予防に関するガイドラインも非常に類似しており、化学療法サイクルの2日目と3日目にデキサメタゾンとアプレピタントを投与することが含まれている（Krisら、2006年、Tiptonら、2007年、NCCN、2008年）。 ONSおよびNCCNのガイドラインでは、遅発性吐き気の治療法としてロラゼパムも取り上げられている（Tipton et al, NCCN）。

MECによるCINVの予防に関するガイドラインは、若干異なる。 ONSとNCCNは、急性CINVの予防のために、5-HT3拮抗薬、デキサメタゾン、アプレピタントとロラゼパムを併用または併用せずに投与すべきであるという点で一致しているが、ASCOガイドラインは、単に5-HT3拮抗薬とデキサメタゾンの使用を助言している（Kris他、Tipton他、NCCN）。 MECの遅発性CINV予防ガイドラインも異なっています。 ONSでは、化学療法の2日目および3日目にアプレピタントをデキサメタゾン、5-HT3拮抗薬、メトクロプラミドおよび/またはジフェンヒドラミンと併用することが推奨されている；対照的にNCCNでは、遅延型CINVの推奨治療法にメトクロプラミドまたはジフェンヒドラミンを含めていない（Tipton氏ら、NCCN）。 ASCOガイドラインでは、遅延型CINVは2～3日目にデキサメタゾンまたは5-HT3アンタゴニストで予防すべきであり、例外としてシクロホスファミド＋アントラサイクリンの投与を受ける人はHECリスクとして制吐予防を受けるべきであるとされています（Kris et al.、NCCN）。2556>

ASCOガイドラインによると、LECを受ける人は治療前にデキサメタゾンのみを必要とし、対照的にONSガイドラインでは制吐剤やデキサメタゾン、プロクロペラジン、メトクロプラミド、ロラザパムのいずれも推奨されていません。 LECに関するNCCNのガイドラインはONSのガイドラインと同様であり、希望によりジフェンヒドラミンを含める可能性がある（Krisら、Tiptonら、NCCN）。 ASCO、ONS、およびNCCNのガイドラインでは、催吐性が10％未満の化学療法レジメンに対する予防的制吐薬は推奨されていない。

結論

急性、遅発、予測性および破瓜性の吐き気は、がん治療を受ける患者のQOLに負の影響を与え続けています。 医療従事者がこの問題を正確に認識し、治療することが絶対的に重要である。 患者の転帰を改善するために，医療従事者は臨床実践ガイドラインや現在のエビデンスに基づく情報に精通し，それらに従わなければならない。 将来的には、非薬物的な介入に関するさらなる研究が有用であろう。 催眠が予期性CINVを効果的に治療できることを示す証拠があり（Richardsonら、2007）、初期の研究では、鍼治療やマッサージなどの代替治療もCINVの予防に有益である可能性が示されている。 新しいがん治療が利用可能になるにつれて、患者の利益のために症状を効果的に管理することが極めて重要になる

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