乾燥肌とアトピー性湿疹：フィラグリンの話・・・あなたにとってどういう意味があるか？

アーウィン マクレーン教授のグループからの発表で、皮膚におけるフィラグリンというタンパク質の不足が、アトピー性湿疹の発生と強く関連する尋常性魚鱗癬という遺伝性の乾燥肌症状を引き起こすことを示したものです。 この発見はさらに多くの研究によって確認され、フィラグリン欠損を引き起こす少なくとも20の機能喪失型突然変異（遺伝子が正しく働かないように変化すること）が、多くの異なる人種で発見されている。 また、フィラグリン欠損症は、より重症のアトピー性湿疹や成人後も続く湿疹との関連が指摘されています。 この記事では、アトピー性湿疹の発症におけるフィラグリン欠損と皮膚-バリア機能の低下の重要性について説明します。 アトピー性湿疹は、ある特定の素因遺伝子を受け継ぐことで発症すると考えられていますが、その素因遺伝子は多数あると考えられており、どの遺伝子が湿疹を引き起こすのに最も重要であるかはまだ十分に解明されていません。 また、いくつかの遺伝子変異がどのようなメカニズムで湿疹を引き起こすのかも不明であるが、フィラグリン機能低下変異と皮膚バリア機能の破綻は、アトピー性湿疹の発症に極めて重要な要因であることは間違いないようである。 おそらく、ほとんどの人がアトピー性湿疹の素因となる遺伝子を少なくとも1つは持っていると思われるが、運悪く複数の素因となる遺伝子を受け継いだ場合、特に特定の環境要因にさらされると、アトピー性湿疹を発症する可能性が非常に高くなると思われる。 特に工業地帯などでの「西洋式生活」が重要で、現在の研究では硬水の役割も調査されています。

バリア機能の低下とアレルギーの役割 湿疹の経験のある人なら誰でも、湿疹はしばしば乾燥した鱗状の斑点として始まり、患者の大半は多かれ少なかれ一般的に乾燥した皮膚を持っていることを知っています。 乾燥は、皮膚のバリア機能が正常に働いていないことの表れです。 一度、皮膚のバリア機能が破られると、石鹸や洗剤などの刺激物が皮膚を乾燥させ、すでに弱っているバリア機能を悪化させ、湿疹を悪化させるため、このことが非常に重要であることが分かってきました。 また、食物や吸入性アレルゲンなどのアレルゲンが、皮膚の上層部まで侵入してしまうことになります。 そして、アレルゲンは免疫系の細胞によってピックアップされ、循環器系に運ばれ、感作（アレルゲンに対する抗体の産生）を引き起こします。 これは必ずしも臨床症状を引き起こすものではありませんが、場合によっては、次にそのアレルゲンに接触したときにアレルギー反応を引き起こすことがあります（例：猫のふけ）。

フィラグリンとは何ですか？ フィラグリンは、表皮上部（皮膚の外側の層）の顆粒層に含まれるプロフィラグリンというタンパク質が分解されてできたものです。 フィラグリンは、皮膚細胞が、角化細胞外層（CCE）と呼ばれる皮膚の最外層の保護層を形成する丈夫で平らな角化細胞へと適切に成熟するために不可欠である。

これは、細胞内の構造骨格を形成する堅いケラチンフィラメントを結合することによって行われる。

フィラグリンの結合の結果、細胞は崩壊して平らになります（むしろ、傘を閉じて、すべてのスポークを揃えるようなものです）。 また、フィラグリンは皮膚の天然保湿物質の一部を形成するのに役立ち、皮膚の免疫防御機構において重要であると考えられている。 その細胞は、肌表面に到達して角質細胞となるまで固く結合しており、そこで徐々に剥がれ落ちていく（角質剥離）。 コルネオサイトの周囲には、CCEの防水性としなやかさを保つための脂質（ファット）の層があります。 これにより、表皮細胞に必要な水分が保たれ、刺激物やアレルゲンが侵入しないようになっている。 フィラグリンがないと、角質層がうまく形成されず、角質細胞が乾燥し、脂質層が失われやすくなるため、皮膚が乾燥してカサカサになってしまうのです。

フィラグリンの欠乏はどのように起こり、どのような意味があるのでしょうか？ 私たちの体は、両親から1つずつ受け継いだ何千種類もの対の遺伝子の働きによって作られています。 英国の人口の約10人に1人は、フィラグリンを作る遺伝子の誤ったコピーを受け継いだために、皮膚のフィラグリンの量が減少しています。 このような遺伝子異常は、フィラグリンの機能喪失型変異として知られています。 McLean教授のグループが最初に発見したのは、最も一般的な2つの変異で、現在ではすべての主要な民族の中で、さらに多くの変異が見つかっています。 親がフィラグリン機能不全遺伝子を持っていると、皮膚で作られるフィラグリンの量が50％程度減少することになる。 このため、臨床像は様々である。 ある人は正常な、あるいはわずかに乾燥した皮膚である一方、ある人は尋常性魚鱗癬として知られる著しい乾燥皮膚を有し、アトピー性湿疹を発症する危険性が高くなる。 不運なことに、両親からフィラグリンの欠損遺伝子を受け継いでいるため、フィラグリンを持たない人もいる。 彼らは常に著しい尋常性魚鱗癬を有し、皮膚はひどく乾燥し、手足の皮膚はしばしば亀裂を生じる。 アトピー性湿疹の発症リスクは極めて高く、重症化しやすく、成人後も続くことがしばしばある。 アレルギーとフィラグリン欠損症 フィラグリン欠損症が食物アレルギーや猫アレルギーの発症と関連していることを示唆する証拠が増えつつあるが、幼少期に犬と接触することが湿疹の発症を予防するらしいが、これはまだ十分に立証されていない。 フィラグリンの欠損とアレルギー反応の発症との関連性を完全に理解するためには、さらに多くの研究が必要である。 一般に、湿疹の引き金となる食物アレルギーは乳児に多く、吸入性アレルゲン（ダニ、動物のフケ、花粉、カビ）に対するアレルギーは、年長児や成人に多くみられます。 はい、間違いなく、多くの原因が発見されるのを待っているのかもしれません。 例えば、フィラグリンよりも一般的でない遺伝子変異が、CCEの形成不全を引き起こす可能性もある。 摩擦や研磨剤などの外的環境因子は、皮膚の完全性を損なうことがある。 また、洗剤、シャンプー、石鹸の使用も一因と考えられている。 石鹸はアルカリ性で、角質細胞の剥離を促進し、脂質層を「溶かす」傾向があります。 そのため、多くのメーカーがph7.0や中性の製品を製造しています。 しかし、乾燥肌や湿疹のある方は、石鹸よりもエモリエント剤を使用した方がよいでしょう。 エモリエント剤は、細胞の水分量を増やし、脂質層を保護することによって、CCEの損傷を修復するのに役立ちます。

アトピー性湿疹の人は皆、フィラグリン不足なのでしょうか？ いいえ。現在、中等度から重度の湿疹を持つ人の半数強（56%）がフィラグリン欠損症であると考えられていますが、新しい突然変異が発見されるにつれて、この数字は増加しています。 しかし、軽度から中等度の湿疹を持つ人のうち、フィラグリンの欠損で説明できるのは15％に過ぎません。

フィラグリン欠損症かどうかは、どのように判断すればよいのでしょうか？ 現在のところ、フィラグリン欠損症のルーチン検査はなく、主に研究用として用いられていますが、いずれは利用できるようになると思われます。 しかし、フィラグリン欠損症かどうかを判断する臨床的な手がかりはいくつかあります。 最も良い兆候は、非常に乾燥した皮膚で、親指の付け根や足の裏に線状のしわ（手掌線状過多）が増え、時には亀裂（ひび割れ）が見られる、かなり「老けた」手掌であることです。 また、特に上腕の外側に、時には頬や脚にも、小さな、硬いピンサイズの肌色のしこりとして見られる毛孔性角化症との関連もあります。 残念ながら、フィラグリンの欠乏症を「治す」ことはできませんし、フィラグリンのサプリメントを飲むこともできません。 しかし、フィラグリンを皮膚に戻す方法を探す研究は行われていますが、使えるようになるにはまだ時間がかかりそうです。 しかし、皮膚を守るために以下のような対策をとることで、皮膚のバリア機能を維持することができるかもしれません。 – 石鹸、洗剤、シャンプー、研磨剤入りの洗浄剤を避ける。 -湿疹がはっきりしている場合でも、皮膚に直接塗ったり、洗濯や入浴にエモリエント剤を定期的に使用する（NICE Clinical Guideline 57）。

接触性アレルギー性湿疹におけるフィラグリン欠損の役割は？ フィラグリン欠損症では、皮膚のバリア機能が低下しているため、医薬品、化粧品の防腐剤、ゴム、香水、ニッケルなどのアレルゲンに対して接触性アレルギー反応を起こしやすくなると考えるのは妥当と思われます。 最近の報告では、フィラグリン遺伝子の機能喪失型変異を持つ人では、刺激物とニッケルによる相加効果が手湿疹を悪化させる可能性が示唆されているが、接触性湿疹におけるフィラグリン欠損の役割はまだ明らかではない。

要旨 フィラグリン欠損はよく見られるようだが、コミュニティでの研究では、フィラグリン-欠損遺伝子1つを持つ人すべてが乾燥肌で臨床的に影響を受けるわけではないということが指摘されている。 しかし、そのような人はアトピー性湿疹を発症するリスクが高く、重度の尋常性魚鱗癬の人（フィラグリンが全くない人）は、皮膚が非常に乾燥し、湿疹がしばしば重症化し成人期まで続く可能性が非常に高くなる。 また、フィラグリン関連アトピー性湿疹は、食物および吸入性アレルゲンに対する感作を引き起こしやすく、一部の患者では臨床的な反応も引き起こすと考えられています。 また、フィラグリン関連アトピー性湿疹は、しばしば重篤な喘息を発症する高いリスクと関連している。 フィラグリンストーリー」は、アトピー性湿疹の遺伝と発症に関する我々の理解に大いに役立っているが、アトピー性湿疹におけるフィラグリンの役割を完全に理解する前に、慎重な疫学および遺伝子研究によって多くの仕事が残されている。 Brown SJ & McLean WH. J Invest Dermatol. 2009 Mar;129(3):543-52 NICEクリニカルガイドライン57. 小児湿疹の管理。 www.nice.org.uk Sue Lewis-Jones博士は、小児皮膚科とアトピー性湿疹に特別な関心を持ち、小児湿疹の管理に関するNICEガイドラインの議長を務めた。

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