レア疾患データベース

先天性角化不全症の患者さんの症状や発症は、変異した遺伝子、変異の性質、何世代にわたって変異が遺伝してきたか、また、その他の遺伝要因や環境要因によって大きく異なってきます。 しかし、同じ家族であっても、症状や発症の仕方はある程度異なります。 ある家系では、世代が進むにつれて病状が重くなり、人生の早い時期に発症するようです。 特徴としては、超重症型（Hoyeraal-Hreidarsson症候群やある程度のRevesz症候群）を除いて、臨床症状は出生時には現れず、小児期、思春期、場合によっては人生の後半になってから発症することが挙げられます。 一般に、病気が明らかになるのが早いほど、重症で急速に進行する可能性が高くなります。 同様に、人生の後半に臨床症状が現れるほど、病気の形態は軽く、病気の進行も遅くなります。 例外として、癌や白血病のリスクは年齢とともに増加し、中等症から軽症の患者さんに多くみられます。 先天性角化不全症の古典型の患者さんは、もともと記載されている皮膚、爪、口の異常を呈する患者さんです。 これらの患者さんでは、通常10歳以前に皮膚と爪の異常が現れ、20歳までに骨髄不全が生じます。 古典的な先天性角化不全症の患者さんの約80-90％では、30歳までに骨髄不全が起こります。 また、皮膚、爪、粘膜の症状より先に骨髄不全が現れるケースもあります。 軽度の先天性角化不全症の患者さんは、30～40歳代まで明らかな症状がなく（無症状）、骨髄不全、肺線維症、肝線維症、骨粗鬆症など先天性角化不全症に伴う臨床症状の一つのみを呈することが多いようです。

X連鎖型や散発型では古典的な先天性角化不全症を呈することが多いが、常染色体優性遺伝型の先天性角化不全症は異常が少なく、発症が遅い傾向がある。 また、皮膚や粘膜の異常は常染色体優性遺伝の方が軽度であることが多い。 常染色体劣性遺伝では、小児期の早い時期に骨髄不全を起こす人もいれば、40歳代まで血液の異常がない人もおり、大きく異なることがあります。

皮膚、爪、口の変化

先天性角化不全症に伴う皮膚異常には、網状に分布する皮膚の異常な暗色変色（網状色素沈着）が含まれる。 患部は、萎縮した皮膚または淡色の皮膚上に灰色がかった扁平な斑点（黄斑）として現れることがあります。

爪の異常は、通常、足の爪より先に指の爪に生じ、亀裂、発育不全（低形成）、最終的には患部の爪の変性および歪みによって特徴づけられる。

口腔粘膜の白色肥厚斑（口腔白板症）は、通常、第2、第3、第4世代のいずれかの時期に、ゆっくりと進行します。

骨髄不全

先天性角化不全症の多くは、最終的に3種類の血球（赤血球、白血球、血小板）すべての欠乏を示す骨髄不全（汎血球減少症）を発症することが知られています。 骨髄は、特殊な細胞（造血幹細胞）を産生し、やがて赤血球、白血球、血小板に成長します。 これらの細胞は血液中に放出され、全身を巡りながらそれぞれの機能を発揮します。 赤血球は体内に酸素を供給し、白血球は感染症に対抗するのに役立ち、血小板は出血を止めるために血栓を形成するのを可能にします。 骨髄不全の程度は、1種類の血球のみが影響を受ける非常に軽度なものから、すべての血球系譜の数が減少する非常に重度なものまで、大きく異なります。 骨髄検査では、血球を産生する前駆細胞の数が減少していることがわかります（hyopcelularまたはempty bone marrow）。 時には血球数の異常だけでなく、血球そのものに染色体（核型）の違いなどの異常が見られることがあります。 これらの所見は通常、骨髄異形成または骨髄異形成症候群（MDS）と表現されます。 MDSの患者さんは、特に長期間にわたって7番染色体が1本だけ（モノソミー7）などの特定の核型異常を伴う場合、白血病を発症するリスクが高くなります。

汎血球減少（すべての血球系譜の血球数が少ない状態）は、さまざまな症状を引き起こします。 あざ、皮膚の小さな赤い斑点（点状出血）、皮膚の青白さ（蒼白）、頻繁な感染症は、骨髄不全の最初の徴候である可能性があります。 具体的な症状や進行は症例によって異なります。 症状が軽く長年安定している人もいれば、生命を脅かすような合併症に進行する重篤な症状を持つ人もいます。 骨髄不全は、小児期に発症する場合もあれば、成人期に入ってから重症化する場合もあります。

貧血のある人は、疲れやすい、睡眠が必要、体が弱い、ふらつき、めまい、いらいら、頭痛、皮膚の色が薄い、呼吸困難（呼吸困難）、心臓症状などを経験することがあります。 白血球数が少ない場合（白血球減少症）には、細菌や真菌の感染症にかかるリスクが高くなります。 先天性角化不全症の原因となる同じ遺伝子異常を持つ患者さんの中には、骨髄不全のみを呈する方もいます。 これらの患者さんにおける骨髄不全の重症度は、末梢血中の1～2個の血液値に影響を与えるだけのものから、すべての血球系で血球数が低下する全貌のものまで、大きく異なることがあり、再生不良性貧血と呼ばれる状態です。 また、先天性角化不全症に伴う皮膚の特徴やその他の症状が認められない、あるいは軽微なため自覚症状がない場合もあります。 このような患者さんは、当初、特発性再生不良性貧血と誤診されることが多いようです（下記も参照）。 先天性角化不全症の遺伝子異常を持ちながら骨髄不全を示す患者を先天性角化不全症と分類すべきかどうかは議論のあるところで、非典型先天性角化不全症や短テロメアを伴う再生不良性貧血という分類が用いられています。 これらの患者さんでは、治療方針、治療への反応、疾患監視、予後が特発性再生不良性貧血の患者さんとは異なることが重要です。

白血病とがん

先天性角化不全症の患者さんは、白血病やがん（悪性腫瘍）、特に頭頸部の扁平上皮がん、特に白板症の部位に発症しやすい傾向があると言われています。 癌が発生した場合、通常は30歳前後まで発症しない。 このように、白血病や癌は先天性角化不全症の中等度あるいは軽度の人に多くみられます。 また、骨髄不全の治療で幹細胞や骨髄の移植を受けた人も、後年がんを発症するリスクがあります。 まれに白血病やがんが最初に現れることがあります。

肺疾患

肺疾患（肺線維症）の発症は、先天性角化不全症の患者さんにしばしば認められます。 皮膚異常や骨髄不全より遅れて発症しますが、軽症の患者さんでは肺線維症が最初あるいは唯一の明らかな症状である場合もあります。 このような患者さんでは、通常50〜60歳代で疾患が顕在化する。 先天性角化不全症の肺線維化の原因は、まだ十分には解明されていません。 呼吸困難や肺機能の低下は肺疾患の徴候である可能性がある。 喫煙は肺疾患の進行を早めるようです。

その他の症状

先天性角化不全症の患者さんでは、さまざまな追加症状が報告されています。 これらの症状は、上記の症状よりもはるかに低い頻度で発生する。 これらのあまり一般的でない症状には、涙道閉塞による過剰な涙目（てんかん）、手のひらや足の裏の過剰な発汗（多汗症）、虫歯および歯の喪失、食道の狭窄（食道狭窄）などがあります。 尿路異常、特に性腺機能低下症、早期白髪および早期脱毛、肺疾患および低身長、肝臓疾患、精巣の未発達（性腺機能低下症）、精巣が陰嚢内に下降しないこと、骨格異常などがあります。

一部の患児は、発達の節目への到達が遅れたり、学習障害を経験することがあります。

Hoyeraal-Hreidarsson syndrome

一度は別の疾患と考えられたHoyeraal-Hreidarsson症候群は、現在は先天性角化不全症の重症変異型として確認されています。 症状は通常、生後1年間に起こり、出生前に起こる重度の成長遅延（子宮内成長遅延）、骨髄不全、免疫系不全、小脳の未発達（小脳低形成）、自発運動の調整不能による不器用（運動失調）、小頭症（年齢と性別で予想される頭囲よりも小さい状態）が含まれます。 腸の異常は、吸収不良から潰瘍を伴う重度の炎症まで、さまざまなものが見られます。 骨髄不全や免疫不全は、生命を脅かす合併症を引き起こす可能性があります。 このように複雑で、複数の臓器に重大な障害があるため、Hoyeraal-Hreidarsson症候群と診断された小児の予後は通常、不良となります。

Revesz 症候群

Revesz 症候群は先天性角化不全症の別の重症型で、Hoyeraal-Hreidarsson症候群と同様の症状を呈するが、さらに眼の異常（両側滲出性網膜症、Coats網膜症）を伴うことがある

。