プロザックはどのように作用するのか？

神経科学は何のためにあるのでしょうか？ なぜ私たちは何十億ドルもかけて、頭の中の3ポンドの肉を調査するのでしょうか。 もちろん、人間の本質は興味深いものであり、自己を知ることは美徳の追求ですが、正直に言うと、私たちが脳を研究するのは、死にたくないからなのです。 死にたくないから、ひどい病気を治したいから。 うつ病や中毒や痴呆を避けるために必死なのだ。 3300>

ここで悪い知らせがあります。 近年、私たちは脳について驚くほど多くのことを学びました。10年前の教科書はすっかり時代遅れになってしまいましたが、このピカピカの新しい知識はまだ私たちを癒してくれていません。

Consider depression.comでは、うつ病について考えてみましょう。 毎年、私たちの約7パーセントが、ウィリアム・スタイロンが「恐怖の灰色の霧雨……濁りの嵐」と表現した、ひどい精神状態にある程度悩まされることになるのです。 これは大きな社会問題であり、だからこそ、2010 年にアメリカで 2,440 万件の fluoxetine (Prozac のジェネリック版) の処方箋が満たされたのです。

fluoxetine について最初に言っておくべきことは、それが 1970年代初頭に導入された古い薬であるということです。 (多くの治療法と同様に、一般的な抗ヒスタミン剤に抗うつ作用があることに研究者が気づいたとき、ほぼ偶然に発見されたのです）。 最近まで、科学者たちはフルオキセチン／プロザックがどのように作用するかを知っていると思い込んでいた。 うつ病は、脳内の神経伝達物質の不均衡から生じ、患者は化学的幸福感の不足に悩まされる、というものであった。 青い錠剤は、脳に不足しているもの、つまりセロトニンの量を与えるので、私たちを元気づけるのです。 セロトニンの濃度を下げても、うつ病にはならないし、すでにうつ病であれば症状を悪化させないことが、その後の実験によって明らかになっています。 抗うつ剤は数時間で脳内のセロトニンの量を増やしますが、その有益な効果は通常、数週間は感じられません。

原因を知らないにもかかわらず、抗うつ剤は何百万人もの人々にとって不可欠な薬で、不幸の再帰的ループから抜け出すことができるのです。 しかし、抗うつ剤が
しばしば驚くほど効果がなく、多くの臨床試験で、プラセボとほとんど変わらないように見えることも明らかです。 (部分的に批判的な見解はアーヴィン・キルシュを参照してください。)

さらに、薬が有効であると証明されても、その効果は謎に包まれたままです。 プロザックの力について、私は特に神経新生の話に興味があるのですが、このカテゴリーの薬がなぜ最高のものなのかは、40年にわたる十分な資金を使った研究開発の後でも、まだ分かっていません。 (もちろん、この謎は薬の人気を妨げてはいない。 ショーペンハウアーがかつて指摘したように、人々は原因を「目的地に着くと捨ててしまうハイヤー」のように扱う傾向がある。 私たちが本当に気にするのは健康上の利益だけであり、因果関係の話は単なる販売策略、つまり、たとえそうであっても、私たちの成功が不運ではないことを患者に安心させるための方法です)

そしてこれが、うつ病に関する神経科学研究の現状に戻ることになるのです。 先週、この分野には悪いニュースが飛び込んできました。グラクソの新しい化合物（GSK372475）が、まったく役に立たないことが証明されたのです。 よく行われた2つの臨床試験で、この薬は人々の気分を良くすることができませんでした。

なぜ、このようなニュースがあるのでしょうか。 薬は常に失敗しているのです。 (最近のある分析によると、40％以上の薬が第III相臨床試験に失敗しています。 脳薬の場合、その確率はさらに悪いのです)。 GSK372475の却下が注目されるのは、書類上ではとても良いものに見えたからだ。 この分子は強力なトリプル再取り込み阻害剤（TRI）で、セロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの分解を阻害する。 プロザックはセロトニンだけを変化させるが、ベンラファキシンなど他の成功した抗うつ剤はセロトニンとノルアドレナリンの再取り込みを阻害するのである。 特に、シナプス内のドーパミンの量が多ければ多いほど、快感や報酬の感覚と確実に関連することが、数十年にわたる研究によって示唆されているからです。 (さまざまな神経伝達物質の再取り込みを阻害することが、どのように私たちを元気づけるのかはまだわかっていませんが、その作用機序を改善することはまだできていません。 GSK372475を服用したうつ病患者は、プラセボを服用した患者よりも回復が遅かっただけでなく、不眠や吐き気など多くの副作用に見舞われたのです。 うつ病の研究に何十億ドルも注ぎ込んでいるにもかかわらず、病気の原因メカニズムはまだ解明されていません。つまり、どの薬物作用をスクリーニングすればよいのかさえわからないのです。 3300>

このような苦労を考えると、製薬会社が脳に関する研究を大幅に縮小しているのも無理はないでしょう。 (直近では、メルク社やグラクソ・スミスクライン社を含む大手製薬会社4社が、神経科学の研究開発を削減することを発表しました。 彼らは、科学的資金と医薬品の成功の間に断絶があることを理由に挙げている)。 3300>

私は悲観論を展開しすぎたくはありません。 しかし、少なくともこれまでのところ、基礎研究の成果については正直である必要があると思います。 うつ病の神経基盤であれ、アルツハイマー病の引き金であれ、あるいはあらゆるものの背後にある遺伝子の断片であれ、私たちは多くを学びましたが、本当に重要なことはまだ分かっていません。 脳は複雑なだけでなく、私たちの想像以上に複雑なようです。

では、プロザックはどのように作用するのでしょうか。 悲しいことに、私たちはまだよく分かっていません。 そしてそれは、よりよいものを生み出す方法がわからないということです。

PS. The Neuroskeptic に、失敗した試験に関する、典型的な素晴らしい投稿があります。