ヒストンメチル化

パスウェイ説明：

ヌクレオソームは、H3-H4とH2A-H2Bの二量体からなるヒストン8量体を含むクロマチンの主要な構成要素である。 元来、ヒストンはDNAのパッケージングのための静的な足場として機能していると考えられていましたが、最近では動的なタンパク質であり、様々な種類の翻訳後修飾を受け、多くの核機能に影響を与えていることが示されています。 リジンのメチル化もその一つで、ゲノムの構成や活性領域と不活性領域の形成に大きな影響を与える修飾である。 リジンは3つの異なるメチル化状態（モノ、ジ、トリ）を持ち、それらは異なる核機能および転写状態に関連している。 これらのメチル化状態を作り出すために、細胞はヒストン内の特定のリジンに異なる程度のメチル化を付加する酵素（リジン・メチルトランスフェラーゼ- KMT）と除去する酵素（リジン・デメチラーゼ- KDM）の両方を備えている。 現在までに、1つのヒストンリシンメチル化酵素（DOT1L/KMT4）を除く全てのヒストンリシンメチル化酵素は、ショウジョウバエのSu3-9、Enhancer of zeste、Trisoraxタンパク質で最初に確認された触媒SETドメインを保存している。 ヒストンリシン脱メチル化酵素には、FAD依存性アミン酸化酵素とJmjCを含む酵素の2つのクラスが存在する。 KMTもKDMもヒストン尾部内の特定のリジン残基とメチル化の程度に特異性を持っている。

リジンのメチル化は、転写の活性化（H3K4、K36、K79）と抑制（H3K9、K27、H4K20）の両方に関与しているとされている。 メチル化の程度は、さまざまな結果と関連している。 例えば、H4K20モノメチル化（H4K20me1）は活性な遺伝子のボディで観察され、H4K20トリメチル化（H4K20me3）は遺伝子抑制やゲノム領域のコンパクト化に関連する。 遺伝子制御は、メチル化されたリジン残基がDNA配列に対してどの位置にあるかにも影響される。 例えば、プロモーターのH3K9me3は遺伝子抑制と関連しているが、ある種の誘導遺伝子は遺伝子本体にH3K9me3を持っている。 この修飾は電荷を持たず化学的に不活性であるため、これらの修飾が持つ影響は、結合モチーフを持つ他のタンパク質による認識を通じてもたらされる。 リジンのメチル化はクロマチン修飾酵素の動員を調整する。 クロモドメイン（例：HP1、PRC1に見られる）、PHDフィンガー（例：BPTF、ING2、SMCX/KDM5Cに見られる）、Tudorドメイン（例：53BP1、JMJD2A/KDM4Aに見られる）、PWWPドメイン（例：ZMYND11に見られる）およびWDKドメイン（例：…, WDR5など）は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、デアセチラーゼ、メチラーゼ、デメチラーゼ、ATP依存性クロマチンリモデリング酵素に見られるメチルリシン結合モジュールのリストとして増えつつあるものである。 リジンのメチル化は、これらの酵素に結合面を提供し、クロマチンの凝縮、ヌクレオソームの移動、活性および不活性な転写、さらにDNA修復や複製を制御する。 さらに、リジンのメチル化は、メチル化されていないヒストンと相互作用するタンパク質の結合を阻害したり、隣接する残基の他の調節修飾の触媒作用を直接阻害したりする。

ヒストンのメチル化は発生中のゲノムを適切にプログラムするために重要であり、メチル化装置の誤った制御は癌などの疾病状態につながる可能性がある。 実際、癌のゲノム解析では、H3K27とH3K36のリジン変異が発見されている。 これらの部位は、がんのサブセットで濃縮されている。 したがって、これらの酵素の発見により、全く新しい治療法やバイオマーカーの領域が出現し、その修飾がゲノムに与える影響や疾患に関連する変異が明らかになりつつある

。