サイトケラチン。 A review on current concepts Kumar A, Jagannathan N – Int J Orofac Biol
REVIEW ARTICLE
年: 2018年｜Volume : 2｜Issue : 1｜Page：6-11
シトケラチン: A review on current concepts
Anoop Kumar1, Nithya Jagannathan2
1 Department of Oral and Maxillofacial Pathology, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, India
2 Research Assistant, Prince Philip Dental Hospital.口腔病理学研究室。 University of Hong Kong, Hong Kong
| Date of Web Publication | 17-Jul-2018 |
通信先:
Anoop Kumar
Department of Oral and Maxillofacial Pathology, PSM College of Dental Science and Research, Trichur, Kerala, India, Research Assistant, Prince Philip Dental Hospital, University of Hong Kong
India
Source of Support: なし、利益相反。 なし
| Abstract |
Cytokeratinsは中間膜を形成し上皮細胞の主要細胞骨格とするタンパク質であり、上皮細胞が細胞骨格を形成する。 細胞に機械的支持を与えるという重要な役割を担っている。 上皮細胞には様々な種類のサイトケラチンが存在し、それぞれ異なる発現を示している。 サイトケラチンは、大きく分けて、タイプIまたは酸性タンパク質とタイプIIまたは塩基性タンパク質に分類される。 これらの発現は、異なるタイプの上皮細胞を区別する役割を果たし、その結果、腫瘍を分類することが可能となる。 4294>
Keywords: 上皮、中間フィラメント、ケラチン
How to cite this article:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018;2:6-11
How to cite this URL:
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts.このURLの引用方法：
Kumar A, Jagannathan N. Cytokeratin: A review on current concepts. Int J Orofac Biol 2018 ;2:6-11. Available from: https://www.ijofb.org/text.asp?2018/2/1/6/236880
| Introduction |  |
Cytokeratin is intermediate filament containing keratin usually found in the intracytoplasmic cytoskeleton of epithelial tissue. サイトケラチンという用語は、1970年代に中間フィラメントに含まれるタンパク質が同定されたときに派生した。 しかし、2006年の新体系命名法では、ケラチンとして用語が修正された。
| サイトケラチンの種類 | |
サイトケラチンには低重量または酸性のI型サイトケラチンと高重量または塩基性または中性のII型サイトケラチンが存在します。 高分子サイトケラチンは、CK1、CK2、CK3、CK4、CK5、CK6、CK7、CK8、CK9という多数のサブタイプから構成され、CK1、CK2、CK3、CK4、CK5、CK7、CK8、CK9は、そのサブタイプである。 低分子サイトケラチンまたは酸性サイトケラチンは、CK10、CK12、CK13、CK14、CK16、CK17、CK18、CK19、およびCK20から構成されている。 これらのサイトケラチンの発現は臓器によって異なるため、臓器特異的である。 分子量は数が進むにつれて小さくなるため、サイトケラチン1が最も分子量が高く、サイトケラチン19が最も分子量が低い。
| Molecular Biology | |
サイトケラチンは30遺伝子のファミリーによってコードされており、上皮のタイプや分化の様式によってその発現が異なる。 そのうち20個は上皮系遺伝子で、10個は毛母細胞に特異的な遺伝子である。 ケラチンのタンパク質鎖の構造と遺伝子の顕著な保存性から、原始遺伝子はイントロンを介した複数のヘプタッド反復配列（28残基または84塩基対）をコードする小さな単位から組み立てられたことが示唆されている。 イントロンの位置の数は、イントロンの配列や長さではなく、一般によく保存されている。 しかし、ケラチン遺伝子におけるイントロンの位置は若干異なっている。 小さくて酸性のI型ケラチン（k9-k20）は17q染色体に、大きくて塩基性のII型ケラチン（k1-k8）は12q染色体にコード化されている。 これまでに明らかにされたヒトのケラチン遺伝子のほとんどは、k6を除いて、ハプロイドゲノムあたり1コピーしか存在しないようである。 また、ヒトのケラチン14については、擬似遺伝子が報告されている。 ケラチンは、相同性の高い中央のヘリカルロッドドメインを中心に、大きさの異なるアミノ末端とカルボキシ末端のドメインDNAが隣接し、互いにクロスハイブリダイゼーションしている。 ケラチン遺伝子の発現に関するある種の一般原則が確立されているが、中でも最も顕著なのは、各サブファミリーの少なくとも1つのメンバーが、任意の上皮組織で常に共発現しているということである。 ケラチン遺伝子の発現は発生学的に制御されており、胚発生中に普遍的に発現するのではなく、胚発生中の上皮細胞発生の異なる段階において、異なるケラチン遺伝子が発現している。 すべてのサイトケラチン鎖は、中央のα-ヘリックスに富むドメイン（同種のサイトケラチン間では50〜90％、異種のサイトケラチン間では約30％の配列同一性がある）と非α-ヘリックスN末端およびC末端ドメインから構成されている。 α-ヘリカルドメインは310-150アミノ酸からなり、7残基のパターンが繰り返される4つのセグメントから構成されている。 この繰り返しパターンにおいて、1番目と4番目の残基は疎水性で、帯電した残基は正と負の極性を交互に示し、結果として極性残基はらせんの片側に位置している。 この鎖の中心ドメインがケラチン構造における分子配列を提供し、溶液中でコイル状の二量体を形成させる。 タイプIおよびIIサイトケラチン鎖のエンドドメイン配列には、ロッドドメインの両側にサブドメインV1およびV2があり、そのサイズと配列は様々である。 タイプIIはまた、保存されたサブドメインH1とH2を持ち、それぞれ36残基と20残基である。 V1とV2はグリシンやセリンに富む残基を持ち、前者はサイトケラチン鎖に強い不溶性を与え、他の分子との相互作用を促進させる。 これらの末端ドメインは、特定の上皮細胞タイプに特徴的なサイトケラチン鎖の機能を定義する上でも重要である。 サイトケラチンの2量体は、反平行結合によってケラチン4量体になる。 このサイトケラチン4量体は、サイトケラチン鎖の主要な構成要素であると考えられている。 サイトケラチン4量体の頭-尻尾結合により、プロトフィラメントが生じ、これが2本1組で絡み合ってプロトフィブリルが形成される。
| Cell Biology | |
ケラチンの分類と番号付けはMollらのカタログに基づいている（髪と爪のケラチンを除いては）。ホモポリマーのビメンチンやデスミンとは対照的に、ケラチンフィラメントにはタイプIIサブファミリーのメンバーが少なくとも1つは含まれている。 ケラチンの対は異なるタイプの上皮細胞で一貫して共発現しているようで、ある種のケラチン対は単純上皮にのみ見られ（タイプI、18、19、タイプII K8）、他のものは層状上皮に見られる（タイプI k14とタイプII k4）。 すべてのケラチンタンパク質鎖は、中央のα-ヘリックスに富むドメインが、大きさの異なるN-およびC-末端の大きく非ヘリックスなドメインに包含される共通の構造計画を持つ。 ヒトケラチンのα-ヘリックス領域は310-350アミノ酸からなり、その両側には長さや組成が大きく異なる非ヘリックスのヘッド-テールドメインが存在する。 α-ヘリカルドメインは約47 nmで、7残基の繰り返しパターン（a-g）nを含む4つのセグメントからなり、aおよびdの位置は主に疎水性残基で、正と負の電荷を交互に持つ帯電残基の周期的分布と一緒になっている。 ヘプタDリピートと、その結果としてヘリックスの片側にある極性残基のために、ケラチンは溶液中で自発的にコイル状の二量体を形成する。 化学的、生物物理学的、電子顕微鏡的データから、単量体鎖は平行および軸方向に配列して40-50 nmの棒状の二量体を形成することが確認されている。 この二量体は反平行に結合し、ケラチン四量体を形成する。 ケラチンフィラメントの全幅は、一般に断面で24-40個のモノマーを含んでいる。 ケラチンの主要な構成単位は4量体であり、これらのサブユニットが頭-尾の形で結合して直鎖状のプロトフィラメントを形成する。 2本のプロトフィラメントが絡み合ってプロトフィブリルを形成し、4本のプロトフィブリルのグループが絡み合って10nmのフィラメントを生体内で形成している。 これらのフィラメントは、核の表面から細胞の最周辺部まで伸びる複雑な超分子ネットワークに組織化されている。 このようなネットワークの形成と維持には、多くの付属タンパク質が関与している。
| Human Keratins’ Biology and Pathology | |
細胞内に分布する様々なヒトケラチンおよびケラチン対について以下にまとめておく。
単純上皮
K8/K18：単純上皮細胞の一次ケラチン
ケラチンK8とK18は共発現し、種々の実質上皮を含む単純上皮細胞の一次ケラチンペアを構成している。 着床前の胚では、胚発生で最初に現れるケラチンであり、系統発生では最も古いケラチンであるようだ。 上皮細胞の種類によっては、K8とK18が唯一のケラチンとして存在するものもある。 超微細構造的には、ケラチンフィラメントは細胞質内に緩く分布し、束縛はほとんど見られない。 すなわち、管状細胞、腸管細胞、中皮細胞などの単純な1層上皮と、主要なペアであるK8/K18に加えて、さらに単純上皮ケラチン（K7、K19、K20）が存在しているのである。 K8とK18は、分化するケラチノサイトには存在しないが、正常上皮組織に広く分布している。
悪性腫瘍に関しては、一部の分化した扁平上皮癌を除き、ほとんどの癌でK8とK18が発現している。 したがって、K8とK18抗体は、ほとんどの腺癌と肝細胞癌を強く染める。 K8/K18のもう一つの臨床的応用は、癌患者の血清中のこれらの断片の検出である。 これらは腫瘍の負荷や病気の進行をモニターするために使用される。 K7/K19：単純上皮細胞の二次ケラチン
K7とK19は「追加的」（二次的）なケラチンで、単純上皮のケラチンとして広く分布している。 単純管状上皮では、通常、ケラチン対として存在する。 タイプIケラチンK19は最も小さいケラチンで、他の全てのケラチンに典型的な非ヘリカルな尾部ドメインを広く欠いているため例外的である。 ケラチノサイトのケラチンから進化したものと思われる。 K19の発現は、通常はこのケラチンを欠く上皮において、病理学的変化により誘導されることがある。 K19の発現誘導は、上皮異形成を伴う口腔粘膜の基底膜上層扁平上皮細胞でも認められるが、炎症でも認められるので、口腔粘膜の異形成の特異的マーカーとしては使用できない。 癌では、K19は腺癌と扁平上皮癌の両方に広く発現しているため、癌の亜型分類のための免疫組織化学的マーカーとしてはあまり使用されていない。 もう一つの “管状型 “ケラチンであるII型ケラチンK7は、基本的にK19と類似しているが、比較的限定された組織分布を持つ。 K19と同様に，いくつかの単純管状上皮，中皮，仮性上皮に発現する。
K20：消化管上皮，尿路上皮，Merkel細胞のケラチン
K20は最も発現パターンの制限された単純上皮性ケラチンである。 K20は単純上皮に典型的に発現するケラチンであるが、表皮の単独基底部にあるMerkel細胞や毛包の外根鞘にも見られる。 K20は、その特異な発現スペクトルが、対応する原発性および転移性癌において基本的に維持されることから、腫瘍病理学において有力な免疫組織化学的マーカーである。 なお、K20とK7を併用することにより、診断能が向上する。 例えば、腺癌の転移巣でK7/K20+の表現型は大腸癌由来を強く支持する。
Stratified epithelia
K5/K14: 基底細胞の主要ケラチン
層状扁平上皮のケラチノサイトでは、II型ケラチンK5とI型ケラチンK14が主要ケラチンペアを形成している。 表皮や粘膜の非角化扁平上皮を含む。幹細胞を含む未分化基底細胞層で強く発現し、分化上基底細胞層K5とK14で発現が低下し、全層で均一に発現している。 超微細構造的には、K5/K14ケラチンフィラメントはトノフィラメントとして束ねられ、デスモソームとヘミデスモソームに付着している。 表皮の物理的安定性に対するK5とK14の機能的重要性は、K5またはK14遺伝子のドミナントネガティブ変異が遺伝性水疱性皮膚疾患単純表皮水疱症を引き起こすという認識によって明らかにされた。 K5またはK14に変異があると、基底細胞の脆弱性が増大し、軽度の物理的外傷でも基底細胞の表皮内細胞溶解が起こり、液体で満たされた水疱が形成されるようになる。 腫瘍におけるK5およびK14の発現スペクトルは、正常上皮におけるパターンとよく一致する。 したがって、ほとんどの扁平上皮癌および悪性中皮腫はこれらのケラチンを強く発現しているが、腺癌ではほとんど、あるいは局所的に、あるいは全く発現していないことが見いだされる。 高分化型および中分化型の扁平上皮癌では、K5は腫瘍細胞の周辺層に優先的に局在し、これは正常な重層扁平上皮の基底細胞層におけるK5発現と対応している。 4294＞K15：毛包の基底ケラチノサイト・幹細胞「マーカー」＜4294＞K15は細胞骨格標本のゲル電気泳動により、ヒト表皮のマイナーケラチンとして初めて同定された。 K15は表皮の特定の基底細胞成分である。
これらのケラチンのmRNA合成は基底層に限定されているが、K5とK14は細胞が基底層を離れてもしばらくは複雑なケラチン細胞骨格に組み込まれたままである。 従って、使用する抗体のエピトープによっては、基底層より上層に染色されることもある。 4294＞K6/K16：活性化表皮に誘導される過増殖ケラチノサイトのケラチン＜4294＞分子遺伝学的研究により、ヒトにはK6の3つのアイソフォーム、すなわちK6a、K6b、K6cが存在し、別々の遺伝子によりコードされていることが明らかにされた。 MAb KA12は、少なくともケラチンK6aアイソフォームを染色する抗体であり、パラフィン切片によく反応する。 ヒトでは、K6aまたはK16の変異が、爪の肥厚、掌蹠角化症、口腔白斑を呈する遺伝性疾患である先天性爪肥厚症I型（Jadassohn-Lewandowsky型）の原因となることが証明されている。 このように、K6/K16は粘膜組織、掌蹠表皮、一部の皮膚付属器など、比較的増殖性の高いケラチノサイトによって構築される重層上皮の構成ケランである。 これらのケラチンの発現は、重層扁平上皮に限らず、ある種の腺構造でも観察されることがある。 K17：基底細胞／筋上皮細胞のケラチンで、活性化したケラチノサイトで誘導される
I型ケラチンK17は、初期のゲル電気泳動で基底細胞癌の主要ケラチンであると同定された。 更なる蛋白質分析により、様々な起源の扁平上皮癌や正常腺組織に存在し、非角化層状扁平上皮には明らかに存在しないことが示された。 広範な組織スクリーニングにより、複雑な組織の基底細胞および筋上皮細胞におけるその選択的発現が明らかになった。 従って、K17は “基底・筋上皮細胞ケラチン “と見なすことができそうである。 K17は、外毛根鞘の基底細胞上層の顕著な構成要素として局在している。 K17のもう一つの興味深い特徴は、皮膚損傷後に誘導されることである。 K6/K16に続き、K17は創傷治癒に伴い再生・移動する表皮ケラチノサイトでスイッチオンされるのである。 K17の変異によるヒトの遺伝性疾患は、先天性爪甲剥離症II型（Jackson-Lawler型）を筆頭に確認されている。 この遺伝性皮膚疾患の表現型は、肥厚した爪と毛包性嚢胞である。 K17変異に関連するもう一つの疾患は、多発性脂肪細胞腫で、患者は毛包に関連した多発性嚢胞を呈する。 これらの遺伝性皮膚疾患は、明らかに毛包と上皮におけるK17の発現と機能的重要性に関連している。 K17はK6やK16と同様、ストレス、傷害、炎症によって誘導されるケラチンであり、扁平上皮癌がこれら3つのケラチンを常に発現していることは驚くにはあたらない。 ほとんどの正常な重層扁平上皮はK17を欠いているので、対応する腫瘍におけるその存在は、腫瘍形成の間の新発現とみなすことができる。
K1/K10：ケラチノサイトの分化と角化の主要ケラチン
表皮において、ケラチノサイトが増殖基底細胞層から後成熟基底細胞層へと移行し、終末分化を経て角化する過程は、ケラチン発現に大きな変化があることが特徴的であった。 これは、基底細胞ケラチン（K5、K14、K15）の発現が、基底表皮上層ケラチン、II型ケラチンK1、次いでI型ケラチンK10に切り替わることを含んでいる。 これは、ケラチン蛋白質の分化特異的発現が注意深く制御されていることの典型的な例の一つである。 超微細構造的には、K1/K10のペアからなるケラチンフィラメントが特に密な束を形成しており、これは基底膜上部の表皮ケラチノサイトに非常に特徴的である。 K10はケラチノサイトの増殖と細胞周期の進行を特異的に阻害し、K10の欠損はケラチノサイトのターンオーバーを増加させることにつながる。 K1とK10の変異は水疱形成障害と関連している。
K9：Palmoplantar epidermal differentiation keratin
I型ケラチンK9は掌蹠表皮K9の末端分化ケラチノサイトの特異性の高いケラチンで、K1と対を成し、特定の力学的強化に伴う角化細胞分化の特殊プログラムを反映していると考えられている。
K2： 高度分化した表皮角化細胞のケラチン
K2（旧K2e）は、表皮角化細胞の高度な末端分化過程に特異的なケラチンであり、K9の免疫染色は移植された表皮角化細胞の方向性を特定する上で重要である。 このタイプIIケラチンは、ほとんどの部位に広く分布し、表皮の最上層（有棘層上層および顆粒層）では、その程度は様々であるが、分化の進んだ後期で発現している。 K2の変異は、表皮の表層で細胞分裂を起こす水疱性疾患であるSiemens水疱症と関連している。
K3/K12：角膜上皮のケラチン
K3（タイプII）/K12（タイプI）対は角膜上皮の細胞タイプ特異的で分化関連ケラチンの対であり、角膜上皮のケラチンは、角膜上皮の細胞タイプ特異的で分化に関連する。 K4/K13：粘膜層状扁平上皮のケラチン
非角化上皮である内部層状扁平上皮では、ケラチノサイト分化の粘膜経路を示す特徴的なケラチン対がある。 タイプIIケラチンK4とタイプIケラチンK13である。 K4とK13に特異的な抗体を用いた免疫組織化学的研究により、粘膜層状扁平上皮の基底膜上区画全体にK4とK13が存在し、一方、基底膜区画はK5/K14が陽性であることが判明した。 興味深いことに、K4/K13は表皮と付属器官には全く存在しない。
これらのケラチンのうち、ヘリックス開始モチーフあるいは終結モチーフ（それぞれHIMあるいはHTM）に変異があると、Cannonの白色海綿状母斑という遺伝性疾患を引き起こすことが明らかにされている。 この粘膜疾患は、主に頬粘膜に白色斑を呈し、組織学的には基底上皮細胞の水腫を伴う肥厚した海綿状上皮を示す。 ここでもまた、ケラチンの病理学的変化の臨床症状は、その組織分布をよく反映している。 表皮に由来する扁平上皮癌では、K4、K13、
K76、K77が欠損している。 非常に特殊な発現部位を持つケラチン
K76（以前はK2pと呼ばれていた）は、口腔咀嚼上皮、すなわち歯肉と硬口蓋を覆うわずかにオルソケラチン化した層状扁平上皮の基底細胞上層に特異的に発現している。 K23、K24、K78、K79、K80は、腫瘍診断におけるエクリン管マーカーとして推奨される。 4294>
| 結論 | |
ケラチンは上皮構造の整合性を保護するのに重要で、運動、シグナル伝達、成長、タンパク質合成を制御するものでもある。 ケラチンは、従来、診断マーカーとして使用されてきた。 しかし、予後予測マーカーとしての重要性、上皮性腫瘍の発生や治療反応性の活性調節因子としての重要性を指摘する証拠が蓄積されている。
資金援助およびスポンサー
なし。
利益相反
利益相反はない。
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