コビメチニブ

コビメチニブとは

Cobimetinib (Cotellic™, Genentech Inc. California, USA) はメラノーマ患者の治療に、ベムラフェニブと併用して用いられる処方薬です

Cobimetinib は2015年に米国でFDA (Food and Drug Administration: 米食品医薬品局)から承認を取得しています。 2017年4月、メドセフはニュージーランドでメラノーマ患者の治療にコビメチニブを承認しました

転移性メラノーマ

誰がコビメチニブを服用すべきですか

コビメチニブは、ベムラフェニブと組み合わせて、体の他の部分に広がっているがんまたは手術によって除去できない切除不能または転移性のメラノーマ患者の治療に適応されています。 このメラノーマの指標となるのがBRAF V600EまたはV600K変異と呼ばれる遺伝子異常であり、治療開始前に腫瘍標本で確認する必要があります。

コビメチニブは、BRAF遺伝子が正常または野生型の患者さんの治療には適用されません。

コビメチニブの作用機序

コビメチニブは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路のキナーゼカスケードの構成要素であるMEK酵素を阻害する低分子阻害剤である。 MAPK経路の構成要素は、悪性黒色腫の患者さんにおいて頻繁に変異しており、特にRAFアイソフォームであるBRAFが変異していることが分かっています。 コビメチニブとベムラフェニブは、MAPK経路の2つの異なるキナーゼを標的としています。 コビメチニブとベムラフェニブの併用により、BRAF V600変異を有するメラノーマ患者の生存期間が改善することが臨床試験で示されています。

コビメチニブの投与方法

推奨用量

コビメチニブは商品名Cotellicとして20mg錠で販売されています。

• 推奨用量は、28日間サイクルの最初の21日間、1日1回60mgで、病勢進行または忍容できない毒性が発現するまで継続する。
• Cobimetinib は食事の有無にかかわらず服用できる。
• 服用を忘れた場合、または服用時に嘔吐した場合は、次の予定量から服用を再開してください。

ベムラフェニブ（ZELBORAF™）は28日間サイクルで毎日12時間ごとに服用します（休憩時間なし）。 ベムラフェニブの服用を忘れた場合は、思い出したときにすぐに服用してください。 飲み忘れた用量が次の予定服用から4時間以内の場合は、飲み忘れを取り戻さないでください。

特定集団におけるコビメチニブの使用

妊婦

妊婦におけるコビメチニブの使用に関して、薬剤に関連する主要出生異常および流産に関するリスクを知らせるデータは得られていない。 動物の生殖試験から得られた知見とその作用機序に基づき、コビメチニブは胎児に害を及ぼす可能性があります。 妊娠中の女性は、胎児への潜在的なリスクについて通知されるべきです。

授乳婦

ヒト乳汁中のコビメチニブの存在または授乳中の乳児への影響に関する情報はありません。 母親へのコビメチニブの処方にあたっては、リスクとベネフィットの可能性を考慮する必要があります。 授乳中の女性には、コビメチニブによる治療中および最終投与後2週間は授乳しないよう助言する必要があります。

小児

小児におけるコビメチニブの安全性と有効性は評価されていません。

生殖能力を有する女性および男性

生殖能力を有する女性患者には、コビメチニブの治療中および最後の投与後2週間は効果的に避妊するよう助言してください。 動物での知見に基づき、コビメチニブは生殖可能な女性および男性の生殖能力を低下させる可能性があります。

高齢者

コビメチニブの臨床試験では、若い被験者と反応が異なるかどうかを判断するには、65歳以上の人数を十分に含んでいません。

肝障害または腎障害のある人

軽度（Child-PughスコアA）、中度（Child-Pugh B）または高度（Child-Pugh C）の肝障害のある患者においてコビメチニブの用量調整は必要ない。 腎機能障害患者を対象とした専用の薬物動態試験は実施されていません。 母集団薬物動態解析の結果に基づき、軽度から中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス30～89mL/分）に対する用量調節は推奨されない。 重度腎障害患者に対する推奨用量は設定されていません。

コビメチニブの副作用の可能性について教えてください。

一般的な副作用は以下の通りです。

• 下痢
• 発疹
• 光線過敏症
• 吐き気
• 口内炎
• 発熱
• 脱毛
• 血小板減尐症。

まれではあるが、重篤な副作用の可能性があるもの。

• 脱水症状や腎不全につながる重度の下痢
• 横紋筋融解症
• 心毒性
• 網膜剥離
• 胚・胎児毒性
• 関節痛（Arthralgia).

肝毒性

血清アミノトランスフェラーゼ値およびアルカリホスファターゼ値の上昇はベムラフェニブ治療中によく見られ、コビメチニブとの併用時にはさらによく見られます。

コビメチニブおよびベムラフェニブ治療の臨床試験中に黄疸を伴う臨床的に明らかな肝障害の事例が報告されているが、これらのエピソードの臨床的特徴、経過および転帰は詳細に記述されていない。

クラスとしてのMAPK経路阻害剤は、しばしば一過性の血清酵素上昇を伴い、より稀に臨床的に明白な肝障害の事例を伴うが、その臨床的特徴は記載されておらず、コビメチニブとの関連は明確に定義されていない。

プロテインキナーゼ阻害剤に関連する臨床的に重大な肝障害および肝不全の発生率は、既存の肝硬変または肝腫瘍の負荷による肝機能障害を有する患者において増加します。 コビメチニブの製品ラベルでは、治療中のルーチンの肝機能検査のモニタリングを推奨しています。

血清アミノトランスフェラーゼの正常上限の5倍を超える上昇（確認された場合）は、これらの実験値が著しく改善しないか数週間以内に消失しない場合は、一時的に中止する必要があり、永久的に中止すべきです

他のチロシンキナーゼ阻害剤との交差反応性はないように思われます。 状況によっては、他のプロテインキナーゼ阻害剤への切り替えが適切な場合があります。

新たながんのリスク

コビメチニブとベムラフェニブの併用により新たな皮膚がんが発生する可能性があります。 これらには、

• 皮膚扁平上皮癌
• ケラトアカントーマ
• 基底細胞癌が含まれます。

心臓問題

左室駆出力（LVEF）の症状性および無症状の低下と定義される心筋症はコビメチニブに発生する可能性があります。

ベースラインのLVEFが施設内正常下限値以下または50％以下の患者におけるコビメチニブの安全性は確立されていません。

LVEFはコビメチニブの開始前、開始1カ月後、その後薬剤を中止するまで3カ月ごとに評価する必要があります。 左室機能不全の事象は、治療の中断、減量、または中止により管理されるべきである。

薬物相互作用

コビメチニブは肝臓でチトクロームP450系、主にCYP3Aを介して代謝され、このミクロソーム酵素の強力な阻害剤または誘導剤との薬物相互作用を受けやすくなっている。

コビメチニブとイトラコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤）の同時投与により、コビメチニブの全身曝露量が6.7倍増加した。

コビメチニブと強力または中程度のCYP3A阻害剤の同時使用は避けるべきである。 特定の抗生物質（例：エリスロマイシン、シプロフロキサシン）を含む中等度CYP3A阻害剤の短期同時使用が避けられない場合（14日以内）、コビメチニブの用量を60から20mgに減量すべきである＜2345＞＜9833＞コビメチニブの減量（40または20mg/日）をしている患者では、強または中度のCYP3A阻害剤の代替薬を使用すべきである＜2345＞＜9833＞。 中等度のCYP3A阻害剤を中止した後、コビメチニブは以前の用量で再開すべきである。

コビメチニブと強力なCYP3A阻害剤を併用すると、コビメチニブの全身曝露量が80%以上減少し、その有効性が減弱する可能性がある。 カルバマゼピン、エファビレンツ、フェニトイン、リファンピシン、セント・ジョーンズ・ワートなど、強または中程度のCYP3A誘導剤とコビメチニブの同時使用は避けるべきです。

禁忌

コビメチニブは以下の状況下では使用を控えるべきである。

• 自殺念慮、うつ病、不安など、精神衛生上の問題の既往歴がある。 または気分の問題＜5323＞ ＜9191＞治らない、または再発を繰り返す同時感染＜5323＞ ＜9191＞結核または結核患者との密接な接触＜5323＞ ＜9191＞最近ワクチンを接種したか接種予定＜5323＞ ＜9191＞妊娠する予定＜5323＞ ＜9191 授乳または授乳予定＜5329＞ ＜9191＞妊娠する予定の人＜5323＞ ＜9191＞授乳している人＜9323＞ 授乳している人＜9191＞授乳中の人＜5323＞ ＜9191＞妊娠している人＜5323＞妊娠している人 ＜9323＞妊娠している人＜9191＞妊娠していない人＜5323＞妊娠している人