ゲングラフカプセル
SIDE EFFECTS
腎移植、肝移植、心臓移植
シクロスポリン療法の主な副作用は腎機能障害、振戦、多毛、高血圧、歯肉過形成である。
高血圧
高血圧は通常軽度から中等度であり、腎移植後の患者の約50％および心臓移植患者のほとんどで発生する可能性があります。 病理学的変化は溶血性尿毒症症候群で見られるものと類似しており、糸球体毛細血管および近心動脈を閉塞する血小板-フィブリン血栓を伴う腎微小血管の血栓症、微小血管症性溶血性貧血、血小板減少、腎機能低下などが含まれる。
低マグネシウム血症
低マグネシウム血症は、シクロスポリン治療中に痙攣を起こした患者の一部（すべてではない）で報告されている。 健常者におけるマグネシウム欠乏試験では、低マグネシウム血症が神経障害と関連することが示唆されているが、高血圧、高用量のメチルプレドニゾロン、低コレステロール血症、およびシクロスポリンの高血漿濃度に関連する腎毒性を含む複数の要因が、サイクロスポリン中毒の神経症状と関連していると思われる。
臨床試験
対照試験において、シクロスポリン（MODIFIED）を投与された493名の移植患者さんに認められた有害事象の性質、重症度、発生率は、同じ試験でSandimmune®を投与された208名の移植患者さんに認められたものと同等で、両剤の用量を調整してシクロスポリンが同じブラットロー濃度となるように調整された場合のものでした。
サンディミュン®の過去の使用経験に基づいて、腎移植、心臓移植、肝移植の臨床試験に参加した892人の患者の3％以上に以下のような反応が起こりました。
| 全身性 | 副作用 | 腎臓患者 | サイクロスポリン患者（サンディミュン®） | |||
| Sandimmune® （N |
Azathioprine (N = 228) % |
Kidney (N = 705) % |
Heart (N = 112) % |
Liver (N = 75) % |
||
| Genitourinary | ||||||
| 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | ||
| 循環器 | ||||||
| 高血圧症 | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |
| クランプ | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |
| 肌 | ||||||
| 多毛症 | 21 | 21 | 28 | 45 | ||
| アクネ | 6 | 8 | 2 | 1 | ||
| 中枢神経系 | ||||||
| 震え | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | |
| Convulsions | 3 | |||||
| Convulsions | 3 | 1 | 4 | 5 | ||
| Headache2 | 1 | 15 | 4 | |||
| 胃腸 | ||||||
| 0 | 歯肉過形成9 | 5 | 16 | |||
| 3 | 4 | 8 | ||||
| 吐き気・嘔吐 | 2 | 4 | 10 | 4 | ||
| < 1 | 4 | 7 | 4 | |||
| 腹部不快感 | < 1 | 0 | 1 | |||
| 自律神経失調症 神経系 | ||||||
| 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | ||
| Flushing | 0 | 4 | ||||
| 造血器 | ||||||
| 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | ||
| < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | ||
| 呼吸器 | ||||||
| 副鼻腔炎 | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | |
| 雑 | ||||||
| Gynecomastia | 副鼻腔炎 1 | 0 | 4 | 3 | ||
臨床試験においてシクロスポリン内用液（Sandimmune®）による治療を受けた腎移植患者705名の中で、シクロスポリン内用液が投与されました。 投与中止の理由は、腎臓毒性5.4%、感染症0.9%、有効性欠如1.4%、急性尿細管壊死1.0%、リンパ増殖性障害0.3%、高血圧0.3%、その他の理由0.7%であった。
シクロスポリン投与患者の2%以下に以下の反応が認められた：アレルギー反応、貧血、食欲不振、錯乱、結膜炎、浮腫、発熱、脆い爪、胃炎、聴覚障害、しゃっくり、高血糖、片頭痛（Gengraf®）、筋肉痛、消化性潰瘍、血小板減少、耳鳴。
次の反応がまれに発生した：不安、胸痛、便秘、うつ病、切れ毛、血尿、関節痛、無気力、口内炎、心筋梗塞、寝汗、膵炎、そう痒症、飲み込み困難、しびれ、上部消化管出血、視覚障害、脱力、体重減量。
シクロスポリンおよびシクロスポリンを含むレジメンなどの免疫抑制療法を受けている患者は、感染症（ウイルス、細菌、真菌、寄生虫）のリスクが高くなります。 全身および局所的な感染症が発生する可能性があります。 既存の感染症はまたaggravated.Fatal outcomesが報告されていることがあります。 (警告の項参照）
Sandimmune® を使用した腎移植患者における歴史的無作為化試験での感染症
| 合併症 | シクロスポリン治療 （N=227）合併症の割合 |
ステロイド*併用アザチオプリン （N=228）合併症の割合 |
|
| 敗血症 | 5.3 | 4.8 | |
| Abscesses | 4.4 | 5.3 | |
| Systemic Fungal Infection | 2.3 | 3.9 | |
| 局所真菌症 | 7.5 | 9.6 | |
| サイトメガロウイルス | 4.1 | 5.0 | 12.3 |
| その他のウイルス感染症 | 15.9 | 18.4 | |
| 尿路感染症 | 21.1 | 20.2 | |
| 傷および皮膚の感染症 | 7.0 | 10.1 | |
| 肺炎 | 6.2 | 9.1 | 肺炎 |
| ※一部の患者にはALGも投与。 | |||
市販後経験、腎臓・肝臓・心臓移植
肝障害
胆汁膵、黄疸、肝炎、肝不全等の肝障害、重症及び致死の事例が報告されている。 (警告、肝毒性を参照）
感染症のリスク増加
JCウイルス関連進行性多巣性白質脳症（PML）、時に致死的、ポリオーマウイルス関連腎症（PVAN）、特にBKウイルスによるグラフト損失の症例が報告されている。 (警告、ポリオーマウイルス感染症を参照）
片頭痛
片頭痛の症例が報告されている。 しかし、治療中止の最終決定は、利益とリスクを慎重に評価した上で、担当医が行うべきです。
下肢痛
シクロスポリンに関連して、下肢痛の分離した症例が報告されています。 下肢痛はまた、文献に記載されているようにカルシニューリン阻害剤誘発性疼痛症候群（CIPS）の一部として認められています。
関節リウマチ
関節リウマチにおけるシクロスポリン使用に関連する主な副作用は、腎機能障害（警告参照）、高血圧（注意参照）、頭痛、胃腸障害、多毛症です。
推奨用量範囲内で治療を受けた関節リウマチ患者において、シクロスポリン療法は高血圧のため5.3%の患者で、クレアチニン増加のため7%の患者で中止されました。 これらの変化は、通常、適時の減量または薬剤の中止により可逆的です。 血清クレアチニン上昇の頻度と重症度は、シクロスポリン治療の用量および期間とともに増加します。これらの上昇は、減量または中止しなければより顕著になる可能性があります。
以下の有害事象が対照臨床試験で発生しました。
Cyclosporine (MODIFIED)/Sandimmune® RheumatoidArthritis いずれかのシクロスポリン投与群で有害事象が3％以上発生した患者の割合
| Body System | Preferred。 期間 | 試験 651+652 +2008 | 試験 302 | 試験 654 | 試験 654第302+9240試験 | 第651+652+2008試験 | ||||||
| Sandimmune®†1975 | Sand->9240 免疫 (N=155) |
Methotrexate & Sandimmune® (N=74) |
Metho トレキサート & プラセボ (N=73) |
シクロスポリン（変更） (N=143) |
||||||||
| 自律神経系障害 | ||||||||||||
| フラッシング | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | |||||||
| ボディ・アズ・ホール-（全体として一般障害 | ||||||||||||
| 事故性 外傷 | 0% | 1% | 10% | 4% | 0% | |||||||
| 浮腫 NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | |||||||
| 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | |||||||
| 2% | 3% | 0% | 2% | 4% | ||||||||
| < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | |||||||
| 痛み | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | ||||||
| Rigors | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | ||||||
| 心血管系障害 | ||||||||||||
| 不整脈 | 2% | 5% | 6% | 2% | 1% | |||||||
| 胸痛 4% | 5% | 1% | 6% | 1% | ||||||||
| 高血圧 | 8% | 16% | 12% | 25% | 2% | |||||||
| 中枢および末梢神経系障害 | ||||||||||||
| めまい | 8% | 6% | 7% | 3% | ||||||||
| 頭痛 | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | ||||||
| 偏頭痛2% | 3% | 0% | 3% | 1% | ||||||||
| Paresthesia | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | ||||||
| Tremor | 8% | 7% | 7%3% | 13% | 4% | |||||||
| 胃腸系障害 | ||||||||||||
| 15% | 7% | 15% | 10% | |||||||||
| 3% | 1% | 0% | 3% | |||||||||
| 12%12% | 18% | 15% | 13% | 8% | ||||||||
| Dyspepsia | 12%10% | 8% | 4% | |||||||||
| 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | ||||||||
| 胃腸障害 NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | ||||||
| 歯肉炎 | 4% | 3% | 0% | 1% | ||||||||
| 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | |||||||
| 吐き気 | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | |||||||
| 直腸出血 | 0% | 3% | 0% | 1% | ||||||||
| 口内炎7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | |||||||
| Vomiting | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | ||||||
| 聴覚・前庭障害 | ||||||||||||
| 耳の障害 NOS* | 0% | 5% | 0% | 1% | 0% | |||||||
| 代謝系疾患 栄養障害 | ||||||||||||
| 0% | 4% | 0% | 6% | 0% | ||||||||
| 筋骨格系障害 | ||||||||||||
| 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | |||||||
| 脚のけいれん／不随意筋収縮 | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | ||||||
| 精神障害 | ||||||||||||
| 3% | 6% | 3% | 1% | 2% | ||||||||
| Insomnia | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||||||
| 腎 | ||||||||||||
| Creatinine elevation（クレアチニン上昇 > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | ||||||
| クレアチニン 上昇 > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | ||||||
| 生殖機能障害, 女性 | ||||||||||||
| 1% | 4% | 0% | 1% | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | ||||
| 呼吸器系 障害 | ||||||||||||
| 気管支炎 | 1% | 3% | 0% | 1% | 3% | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | ||
| 呼吸困難5% | 1% | 3% | 1% | 2% | ||||||||
| 感染 NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | ||||||
| 3% | 5% | 6% | 4% | |||||||||
| 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | ||
| 副鼻腔炎4% | 8% | 4% | 3% | |||||||||
| 上気道 | 0% | 8%23% | 15% | 13% | 0% | |||||||
| 皮膚および付属器の障害 | ||||||||||||
| 0% | 1% | 4% | ||||||||||
| Bullous Eruption | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | |||||||
| 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | |||||||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | ||||||
| 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | ||||||||
| 尿路系 障害 | ||||||||||||
| 排尿障害 | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | |||||||
| 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | ||||||||
| NPN.NPB, 増加 | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | |||||||
| 0% | 3% | 5% | 4% | 3%0% | ||||||||
| 血管（心外）障害 | ||||||||||||
| 3% | 4% | 1% | 2% | 0% | ||||||||
| † 2.の患者を含んでいます。5mg/kg/day投与群の患者のみを含む。 *NOS=Not Otherwise Specified（特定不能） |
||||||||||||
また、対照臨床試験において、シクロスポリン投与群の関節リウマチ患者の1～3％に以下の有害事象が報告されています。
自律神経系：口渇、発汗増加
身体全体：アレルギー、無力症、ホットフラッシュ、倦怠感、過量投与、処置NOS*、腫瘍NOS*、体重減少、体重増加
循環器：心音異常、心不全、心筋梗塞、末梢虚血
中枢・末梢神経系：心不全、心臓麻痺。感覚減退、神経障害、めまい
内分泌：甲状腺腫
消化器：便秘、嚥下困難、発汗、食道炎、胃潰瘍、胃炎、胃腸炎、歯肉出血、舌炎、消化性潰瘍、唾液腺拡大、舌の障害、歯の障害
感染症: 膿瘍、細菌感染、蜂巣炎、毛嚢炎、真菌感染、単純ヘルペス、帯状疱疹、腎膿瘍、扁桃炎、ウイルス感染
血液：貧血、鼻出血、白血球減少、リンパ節症
肝臓・胆道系。 ビリルビン血症
代謝・栄養：糖尿病、高カリウム血症、高尿酸血症、低血糖
筋骨格系：関節痛、骨折、滑液包炎、関節脱臼、筋肉痛、硬直、滑膜嚢胞、腱障害
新生物：。 乳房線維腺症、がん
精神：不安、錯乱、性欲減退、情緒不安定、集中力低下、性欲亢進、神経質、錯乱、傾眠
生殖器（女性）：乳房痛、子宮出血
呼吸器系: 胸部音異常、気管支痙攣
皮膚及び付属器：色素異常、血管浮腫、皮膚炎、乾燥肌、湿疹、爪障害、皮膚そう痒症、蕁麻疹
特殊感覚：視覚異常、白内障、結膜炎、難聴、眼痛、味覚異常、耳鳴り、前庭障害
尿器系: 異常尿、血尿、BUN上昇、排尿痛、夜間頻尿、多尿、腎盂腎炎、尿失禁
*NOS=Not Otherwise Specified
乾癬
乾癬患者におけるシクロスポリン使用による主な副作用は腎機能障害であります。 頭痛、高血圧、高トリグリセリド血症、多毛・多毛症、知覚異常・知覚過敏、インフルエンザ様症状、悪心・嘔吐、下痢、腹部不快感、無気力、筋骨格・関節痛。
米国の対照臨床試験において、推奨用量範囲内で治療を受けた乾癬患者において、高血圧を理由にシクロスポリン治療を中止した患者は1.0%、クレアチニン上昇を理由に中止した患者は5.4%でした。 1051> 乾癬におけるシクロスポリン使用に関連した死亡例が1件報告されています。 27歳の男性が腎臓の悪化を発症し、シクロスポリンを継続投与されました。
血清クレアチニンの頻度と重症度は、シクロスポリン治療の用量と期間によって増加します。 これらの上昇はより顕著になる可能性が高く、減量または中止せずに不可逆的な腎障害を引き起こす可能性があります。
対照臨床試験において乾癬患者の3％以上に発現した有害事象
| ボディシステム* | 優先度 期間 | シクロスポリン（遺伝子組換え） (N=182) |
サンディミュン® (N=185) |
||||
| 感染または感染の可能性 | 24.7％ | 24.3％ | |||||
| インフルエンザ様症状 | 9.9% | 8.1% | |||||
| 上位呼吸器感染症 | 7.9% | 8.17％ | 11.3％ | ||||
| 循環器系 | 28.0％ | 25.4% | |||||
| 高血圧** | 27.0% | 25.4% | |||||
| 泌尿器系 | 24.2% | 16.2% | |||||
| クレアチニン増加 | 19.2% | 15.7％ | |||||
| 中枢・末梢神経系 | 26.4％ | 20.1％増。5％ | |||||
| 頭痛 | 14.0% | ||||||
| 知覚障害 | 4.0% | 頭痛 15.9% | |||||
| 筋骨格系 | 13.2% | 8.7% | |||||
| 関節痛 | 6.1% | 6.7% | |||||
| 8.2% | 6.7% | 1.1% | |||||
| 身体全体 | 22.2% | ||||||
| 4.0% | Body As a Whole-General | 4.0% | |||||
| Pain | Body As a Whole-General | 4.1% | 3.2％ | ||||
| 代謝・栄養 | 9.3% | 9.7% | |||||
| 生殖・女性 | 8.0% | 生殖・女性 9.1% | 代謝・栄養 | 8.1% | 11.5%（ 女性52名中6名） | ||
| 抵抗機構 | 18.7% | 21.5% | 21.0% | 21.0% | 3192>31921% | ||
| 皮膚および付属品 | 17.6% | 15.1% | |||||
| 6.6% | 5.1% | 5.1% | |||||
| 呼吸器系 | 5.0% | 6.5% | |||||
| 気管支痙攣、咳、呼吸困難、鼻炎 | 5.0% | 5.0% 6.5% | 4.9% | ||||
| 精神科 | 5.0% | 3.8% | |||||
| 消化器 | 19.9% | 19.7% | 5.0% | 5.0% 3.8% | 5.0% | 28.7％ | |
| 腹痛 | 2.7% | 6.0% | |||||
| 下痢 | 5.0% | 5.0% 5.9％ | |||||
| 3.2% | |||||||
| 6.0% | |||||||
| 吐き気 | 5.5% | 5.9% | |||||
| 白血球とRES | 4.4% | 2.0% | 3.7% | ||||
| *システム内の事象の合計割合 ** 新たに発生した高血圧＝SBP≧160mmHgおよび/またはDBP≧90mmHg |
|||||||
以下の事象がシクロスポリンを投与した乾癬患者の1～3%未満で発生しました。
全身：発熱、のぼせ、ほてり
循環器：胸痛
中枢・末梢神経系：食欲増進、不眠、めまい、神経質、めまい
胃腸：消化器。 腹部膨満、便秘、歯肉出血
肝臓・胆道系：高ビリルビン血症
新生物：皮膚悪性腫瘍
網膜内皮：血小板・出血・凝固障害、赤血球障害
呼吸器系：呼吸困難。 感染症、ウイルス感染症等
皮膚及び付属器：にきび、毛包炎、角化症、そう痒症、発疹、乾燥肌
泌尿器：排尿回数
視覚：視覚異常
軽い低マグネシウム血症と高カルシウム血症を生じることがあるが無症状である。 尿酸値の上昇が起こることがあり、痛風の発作はほとんど報告されていない。 また、肝細胞障害のない軽度の高ビリルビン血症が報告されています。 シクロスポリン療法は、血清トリグリセリドまたはコレステロールの緩やかな上昇と関連する可能性があります。 トリグリセリドの上昇（>750mg/dL）は乾癬患者の約15％に、コレステロールの上昇（>300mg/dL）は乾癬患者の3％未満で観察されます。 一般に、これらの臨床検査値の異常は、シクロスポリンの減量または投与中止により回復します。
市販後調査（乾癬）
慢性尋常性乾癬患者においてシクロスポリンの休薬または減薬により紅斑性乾癬または全身性膿疱性乾癬に移行した例が報告されています
Gengraf Capsules (Cyclosporine Capsules) のFDA処方情報全体を読む
[英語版のみ] (Pscripting Information)
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