Articles / 10月 8, 2021

グルコキナーゼ

哺乳類のグルコキナーゼのほとんどは肝臓に存在し、肝細胞のヘキソキナーゼ活性の約95％はグルコキナーゼで占められています。グルコキナーゼによるグルコースのグルコース-6-リン酸（G6P）へのリン酸化は、肝臓におけるグリコーゲン合成と解糖の両方の第一段階である。

十分なグルコースが得られると、肝細胞の周辺部でグリコーゲン合成が進み、細胞がグリコーゲンでいっぱいになる。余分なグルコースはその後ますますトリグリセリドに変換され、脂肪組織へ輸出され貯蔵される。グルコキナーゼの産物であるG6Pはグリコーゲン合成の主要な基質であり、グルコキナーゼはグリコーゲン合成と機能的かつ調節的に密接に関連している。最大活性時には、GKとグリコーゲン合成酵素は、グリコーゲン合成が行われる肝細胞細胞質の同じ周辺部に位置しているようである。 G6Pの供給は主基質としてだけでなく、グリコーゲン合成酵素の直接刺激やグリコーゲンホスホリラーゼの阻害によってグリコーゲン合成速度に影響を与える。

グルコキナーゼ活性は、食事や空腹時に生じるグルコース供給の変化に応じて急速に増幅または減衰することが可能である。

グルコキナーゼ活性は、グルコキナーゼ調節タンパク質（GKRP）の作用により、数分で増幅または減少することができる。このタンパク質の作用はグルコースやフルクトースなどの小分子の影響を受ける。
グルコキナーゼの量は新しいタンパク質の合成によって増加させることができる。インスリンは、肝臓以外では主にステロール調節要素結合タンパク質-1c（SREBP1c）と呼ばれる転写因子を介して作動し、転写を増加させる主要なシグナルとなる。これは、炭水化物の食事後のようにインスリンレベルが上昇した後、1時間以内に起こります。

TranscriptionalEdit

肝細胞におけるグルコキナーゼ遺伝子転写の最も重要な直接活性化因子は、sterol regulatory element binding protein-1c (SREBP1c) を介して働くインスリンであると考えられている． SREBP1cはbasic helix-loop-helix zipper (bHLHZ) transactivatorと呼ばれるものである。このクラスのトランスアクティベーターは、多くの調節酵素の遺伝子の「Eボックス」配列に結合する。グルコキナーゼ遺伝子の第1エキソンにある肝臓プロモーターにはこのようなEボックスがあり、肝細胞におけるこの遺伝子の主要なインスリン応答要素であると思われる。これまで、肝細胞におけるグルコキナーゼの転写にはSREBP1cが必要であると考えられていたが、最近、SREBP1cノックアウトマウスにおいてグルコキナーゼの転写が正常に行われることが示された。 SREBP1cは高炭水化物食に応答して増加するが、これはインスリンの頻繁な上昇の直接的な影響と推定される。

Fructose-2,6-bisphosphate (F2,6P
2) もGKの転写を促進するが、これはSREBP1cではなくAkt2経由のようである。この効果がインスリン受容体の活性化による下流効果の一つなのか、インスリン作用とは無関係なのかは不明である。 F2,6P
2のレベルは、肝細胞の解糖において他の増幅的な役割を果たす。

肝細胞の転写調節において役割を果たすと疑われる他の転写因子は以下の通りである：

肝核因子4α (HNF4α) は、糖および脂質代謝酵素の多くの遺伝子の転写に重要なオーファン核内受容体である。それはGCK転写を活性化する。
上流刺激因子1（USF1）は、別の基本ヘリックス-ループ-ヘリックスジッパー（bHLHZ）転写因子である。
肝臓核因子6（HNF6）は「ワンカットクラス」のホメオドメイン転写制御因子である。 HNF6はまた、グルコース-6-ホスファターゼやホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼなどの糖質生成酵素の転写調節に関与する。

ホルモンと食事編集

インスリンは肝臓におけるグルコキナーゼ発現および活性に直接的または間接的な影響を与えるホルモンのうち、圧倒的に重要である。インスリンは、複数の直接的および間接的な経路を通じて、グルコキナーゼの転写と活性の両方に影響を与えるようである。門脈グルコースレベルの上昇はグルコキナーゼ活性を上昇させるが、同時にインスリンの上昇はグルコキナーゼ合成を誘導することにより、この効果を増幅させる。グルコキナーゼの転写はインスリン濃度上昇後1時間以内に上昇し始める。

インスリンがグルコキナーゼを誘導するメカニズムには、インスリン作用の主要な細胞内経路である細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK1/2）カスケードとホスホイノシトイド3キナーゼ（PI3-K）カスケードがともに関与すると考えられている。後者はFOXO1トランスアクチベーターを介して作用すると考えられる。

しかし、グリコーゲン合成に対するその拮抗作用から予想されるように、グルカゴンおよびその細胞内セカンドメッセンジャーcAMPは、インスリン存在下でもグルコキナーゼ転写および活性を抑制している。

トリヨードサイロニン（T
3）やグルココルチコイドなどの他のホルモンは、ある状況下ではグルコキナーゼに対して許容的または刺激的な効果を与える。ビオチンやレチノイン酸はGCK mRNAの転写を増加させ、GK活性も増加させる。脂肪酸は肝臓のGK活性を増大させ、長鎖アシルCoAはそれを阻害する。

HepaticEdit

グルコキナーゼは、新規の制御タンパク質（グルコキナーゼ制御タンパク質）によって肝細胞内で急速に活性化および不活性化され、門脈グルコースのレベルの上昇に応じて迅速に利用できるよう、GKの不活性予備を維持すべく作用することが可能である。

GKRPは肝細胞の核と細胞質間を移動し、マイクロフィラメント細胞骨格に繋がれている可能性がある。 GKと1：1の可逆的な複合体を形成し、細胞質から核に移動させることができる。グルコースとの競合阻害剤として作用し、結合中は酵素活性がほぼゼロになる。 GK：GKRP複合体は、グルコースとフルクトースのレベルが低い間は、核内に隔離される。核内封鎖は、細胞質プロテアーゼによる分解からGKを保護する役割を果たすと思われる。 GKはグルコースレベルの上昇に対応して、GKRPから急速に放出されることができる。肝細胞のGKはβ細胞のGKと異なり、ミトコンドリアと結合していない。

微量（マイクロモル）のフルクトース（ケトヘキソキナーゼによるフルクトース1-リン酸（F1P）へのリン酸化後）は、GKRPからのGK放出を加速させる。このように少量のフルクトースの存在に敏感に反応することで、GKRP、GK、ケトヘキソキナーゼは「フルクトース感知システム」として働き、糖質混合食が消化されつつあることを知らせ、グルコースの利用を加速させるのである。しかし、フルクトース6-リン酸（F6P）はGKRPによるGKの結合を増強させる。 F6Pは、グリコーゲン分解や糖新生が進行しているときに、GKによるグルコースのリン酸化を減少させる。 F1PとF6Pは共にGKRPの同じ部位に結合する。

PancreaticEdit

体内のグルコキナーゼのほとんどは肝臓にあるが、膵臓のβ細胞やα細胞、特定の視床下部ニューロン、腸の特定の細胞（腸球）に少量存在し、糖質代謝の制御にますます大きな役割を演じている。グルコキナーゼの機能に関しては、これらの細胞種を総称して神経内分泌組織と呼び、グルコキナーゼの制御と機能、特に神経内分泌プロモーターについて共通した側面がある。神経内分泌細胞のうち、膵島のβ細胞は最も研究され、最も理解されている細胞である。

インスリンのシグナル編集

膵島β細胞では、グルコキナーゼ活性が血糖値の上昇に応じたインスリン分泌の主要な制御因子として働いている。 G6Pが消費され、ATPが増加すると、インスリンの分泌につながる一連のプロセスが開始される。細胞呼吸が増加すると、NADH と NADPH (総称して NAD(P)H) の濃度が上昇することが知られています。このβ細胞の酸化還元状態の変化は、細胞内カルシウム濃度の上昇、KATPチャネルの閉鎖、細胞膜の脱分極、インスリン分泌顆粒の膜への合流、そして血中へのインスリンの放出につながる。

β細胞における制御編集

グルコースは協同効果によりグルコキナーゼ活性を直ちに増幅させる。

β細胞におけるグルコキナーゼ活性の第二の重要な迅速な制御因子は、グルコキナーゼと「二機能性酵素」（ホスホフルクトキナーゼ2／フルクトース2,6-ビスホスファターゼ）の間の直接タンパク質-タンパク質相互作用によって起こるが、これも解糖制御において重要な役割を担っている。この物理的な結合は、グルコキナーゼを触媒的に有利なコンフォメーション（GKRP結合の効果とはやや逆）に安定化し、その活性を高める。

15分という短い時間で、グルコースはインスリンを介してGCK転写とグルコキナーゼ合成を刺激することが可能である。インスリンはβ細胞で産生されるが、その一部はβ細胞のB型インスリン受容体に作用し、グルコキナーゼ活性のオートクライン・ポジティブフィードバック増幅を提供する。 GCK遺伝子の転写は、「上流」すなわち神経内分泌系のプロモーターによって開始される。このプロモーターは肝臓のプロモーターとは対照的に、他のインスリン誘導型遺伝子プロモーターと相同な要素を持つ。転写因子として考えられるのはPdx-1とPPARγである。 Pdx-1は膵臓の分化に関与するホメオドメインの転写因子である。 PPARγは核内受容体で、インスリン感受性を高めることによりグリタゾン系薬剤に反応する。このように「結合」している割合は、グルコースの上昇とインスリン分泌に反応して急速に低下する。この結合は肝臓のグルコキナーゼ制御蛋白と同様の目的、すなわちグルコースの上昇に伴いグルコキナーゼが速やかに利用できるように分解から保護する役割を果たすことが示唆されている。

α細胞におけるグルカゴンの抑制編集

また、グルコキナーゼが膵臓α細胞のグルコース感知に関与していると提唱されているが、証拠はあまり一致しておらず、一部の研究者はこれらの細胞におけるグルコキナーゼ活性の証拠を見いだせずにいる。アルファ細胞は膵島に存在し、ベータ細胞やその他の細胞と混在している。ベータ細胞がグルコースレベルの上昇に対してインスリンを分泌して反応するのに対して、アルファ細胞はグルカゴンの分泌を抑えて反応する。血糖値が低血糖レベルまで下がると、α細胞はグルカゴンを分泌する。グルカゴンは肝細胞に対するインスリンの作用を阻害し、肝細胞のグリコーゲン分解、グルコネシン生成を誘導し、グルコキナーゼ活性を低下させる蛋白質ホルモンである。グルカゴンのグルコース抑制が、α細胞のグルコキナーゼを介したグルコースの直接的効果であるか、あるいはβ細胞からのインスリンまたは他のシグナルを介した間接的効果であるかは、まだ不明である。

視床下部の編集

すべてのニューロンが燃料としてグルコースを用いる一方で、特定のグルコース感知ニューロンがグルコースのレベルの上昇または低下に反応してその発射速度を変化させている。これらのグルコース感知ニューロンは、主に視床下部の腹内側核と弧状核に集中しており、グルコースの恒常性（特に低血糖に対する反応）、燃料利用、満腹感と食欲、体重維持の多くの側面を制御している。これらのニューロンは、0.5～3.5mmol/Lのグルコースの変化に最も敏感です。

グルコキナーゼは、視床下部核の両方を含む、グルコースセンシングニューロンを含むほぼ同じ領域に脳内で発見されています。グルコキナーゼを阻害すると、食事に対する腹内側核の反応が消失する。しかし、脳のグルコースレベルは血漿レベルより低く、通常0.5-3.5mmol/Lである。この範囲はグルコースセンシングニューロンの感度に一致するが、グルコキナーゼの最適変曲点感度を下回っている。

腸管細胞とインクレチン編集部

グルコキナーゼは小腸や胃の特定の細胞（腸管細胞）に存在することが示されているが、その機能や調節は解明されていない。ここでもグルコキナーゼがグルコースセンサーとして働き、これらの細胞が入ってくる炭水化物に対して最も早く代謝的な反応をすることが示唆されている。これらの細胞はインクレチン機能に関与していることが疑われている

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