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エントルヒナ皮質

発表後の活動

キュレーター。 Menno Witter

図1：嗅内皮質とその主要な結合の模式図 海馬層と新皮質の間のコミュニケーションを媒介する極めて重要な位置を示している。 歯状回（DG）、Cornu ammonis field 3 and 1（CA3, CA1）、および小柱は海馬形成の構成要素である。 A. ラット左半球の模式的側面図。内嗅皮質、および海馬を含む隣接する密接に関連した皮質領域の位置と方向を示す。 略語。 HF、海馬形成、LEC、外側嗅内皮質、MEC、内側嗅内皮質、OB、嗅球、PaS、傍小脳、PER、嗅内皮質、POR、後嗅皮質、rf、嗅裂（Rhinal Fissure）。 B. 左半球後部の水平断面図（Aの点線の四角で示した位置）。 内嗅皮質の内側と外側（それぞれ薄緑と濃緑）、および内嗅皮質と海馬の異なる小領域との主な結合を図示している（詳細は本文を参照）。 C. 左半球の模式的後外側の図。環状溝と平行に帯状の組織を持つ嗅内皮質の全容を示す。 外側と内側の区分の境界は黄色の線で示す。 D. 右半球の海馬形成が露出したラット脳の模式図 海馬形成の背腹方向の広がりを表し、内腸-海馬結合の縦方向の構成を、内腸皮質と同様の色分けで示す（外側から内側へ：ECのピンクから青の勾配と、海馬の同様の色の背腹勾配が関連している）。 E. 内嗅皮質の模式図（Cから引用）。外側と内側の内嗅皮質（それぞれLECとMEC）の違い、および鼻根溝に対して異なる位置にあるゾーン間の違いに重点を置いて、その主要な接続を要約している。 接続された領域の名前は接続された下位区分の色で印刷され（LECは濃い緑、MECは薄い緑）、矢印は下位区分全体（同じ色）または異なる外側から内側へのバンドのいずれかと優先的に接続する遠心／求心性を示す（矢印は外側と内側のバンドの対応色でピンクと青で印刷されている）。 MECは視覚・空間系の後頭葉、頭頂葉、後頭葉・海馬皮質、前耳介と優先的に結合しているのに対し、LECは嗅覚、島皮質、前頭葉、後頭葉周囲皮質と強く結合しているなど、明らかな違いが見られる。 Canto et al., 2008）から許可を得て引用した。

内側頭葉皮質は内側側頭葉または海馬の記憶システムの一部で、海馬形成と新皮質の間の主要なゲートウェイを構成している。 海馬との相互作用が強く、ある種の脳疾患に関与していることから、当初は内腸皮質が注目されていた。

  • 1 定義と歴史
  • 2 組織と結合性
  • 3 ニューロン、層, とネットワーク
  • 4 内嗅皮質の機能的関連性
  • 5 内嗅皮質と疾患
  • 6 展望
  • 7 参考資料8 参考文献
  • 9 外部リンク
  • 10 参照

定義と歴史

内嗅皮質（ブロドマン野28野． Brodmann, 1909）は海馬層と新皮質の間の主要な門戸を構成している。 内嗅皮質という名称は、嗅溝に部分的に囲まれていることに由来する。 海馬形成と海馬傍領域の隣接部分とともに、意識的な（宣言的）記憶を媒介する主要な基質を形成している。

内側皮質への関心は、19世紀の変わり目に、ラモン・イ・カハルが神経系の解剖学に関する彼の精液研究の中で、海馬形成と非常に強く結びついている後側頭皮質の特異な部分について説明し、後者の構造の生理的意義が内側皮質のそれと関連しているだろうことを示唆した頃に生じたものである。 そして当時、彼は内嗅皮質、ひいては海馬形成が嗅覚系の一部であり、匂いの情報を処理していると想定していた（Ramón y Cajal, 1902）。 この後者の機能的な意味合いは、1950年代後半に現れた、海馬がヒトの意識的な記憶プロセスの主要な担い手であるという考えとうまく合致しなかった（Scoville and Milner, 1957）。 197年代にサルの内腸皮質の広範な相互皮質結合を説明する報告によって内腸皮質への関心が再び高まり（Van Hoesen and Pandya, 1975; Van Hoesen et al, 1975）、さらに内腸皮質がアルツハイマー病の初期病理の部位であるという報告によってさらに拍車がかかった（Braak and Braak, 1985）。 その後、グリッド細胞（Hafting et al.、2005）と呼ばれる空間的に変調した細胞の発見（Fyhn et al.、2004）により、新たな関心が喚起された。

現在では、内腸皮質は、海馬傍領域を形成する一連の皮質領域の一部として強く相互接続されており、この領域は、一方では海馬形成と、他方では頭頂、側頭、前頭前野などの皮質の様々なマルチモーダル連合領域と密接に関連しているとよく認められています（Witterら、1989; Burwellら、2002). このように内腸皮質は、新皮質と海馬形成の間のインターフェースとしてユニークな位置にある（Buzsaki, 1996; Lavenex and Amaral, 2000; Witter et al., 2000b）。

組織と結合性

皮質外套の表面積と複雑さに関して顕著な種の違いが明らかであるが、嗅内皮質の解剖学と全体の機能的役割は動物領域を通してほぼ保存されているようである。 内腸皮質は一般に、いわゆる外側内腸皮質と内側内腸皮質の2つの領域に細分化される（図1；注意：内腸皮質を細分化する複数の全く異なるスキームが提案されており、皮質のこの部分に関する学生の間でかなりの混乱を招いている（Witterら、1989））。 当初は、ニューロンの種類、充填密度、細胞のサイズと形状などの形態的特徴の全体的な相違に基づいて区別された2つの下位区分は、大きく異なる入出力接続性によって特徴付けられる（Witter et al.、2000a）。 例えば、外側嗅内皮質は、嗅覚皮質、島皮質、扁桃体と強く結合している。 内側内果皮質は、後嗅皮質、前脳室、視覚連合（後頭）皮質、後頭葉皮質と優先的に結合している。 内腸皮質の2つの部分は、海馬形成にも異なる形でつながっている。 図1B）。

内耳皮質の結合は、鼻根溝との境界から内耳皮質と隣接する海馬形成との境界に向かって走る勾配に沿って、強い地形的な組織を示している。 外界を表す入力を提供するマルチモーダルな感覚皮質は、外側と内側の両部門の一部を含む、鼻根溝に隣接する内耳道皮質の帯を優先的に標的としている。 嗅覚野や扁桃体の中央部と内側部など、鼻根溝から遠い部分は別の種類の情報を受け取る。 内嗅皮質の出力も同様に構成されている（図1E）。 興味深いことに、内皮質の固有結合は、同じストリップに属する部分と、深層と表層をつなぐように偏っている（図1E）。

異なる入力のセットは、海馬上にも印象的な地形的な組織でマッピングされる。 このように、鼻甲介に近い部分は海馬の背側（非霊長類）または後側（霊長類）に優先的に接続し、鼻甲介から離れた位置にある内膜皮質の部分は海馬の腹側（非霊長類）または前側（霊長類）により接続します（図1CおよびD）。 Witter et al., 2000b).

ニューロン、層、ネットワーク

他の皮質と同様に、内腸皮質では、ニューロンは支配的な細胞型によって特徴づけられる異なる層にグループ化されている。 一般に6層が区別され、そのうちI層とIV層は比較的神経細胞が少ない。 内嗅皮質の主要なニューロン、すなわち入ってくる軸索の主要な受け手の一つであり、様々な皮質および皮質下構造への内嗅皮質出力の主要な源を構成するニューロンは、一般に錐体細胞またはその改良型、いわゆる星状細胞（LECではこれらはしばしばファン細胞と呼ばれている；Cantoら、2008；Moserら、2010）である。 これらは主に、興奮性神経伝達物質としてグルタミン酸を利用する。 第二の神経細胞群は介在ニューロンであり、主に抑制性神経伝達物質としてGABAを利用する内在性の局所的な接続を提供する。 最近、第3の興奮性局所ニューロン群も報告されている（図2）。

内耳皮質の層構成は、一見単純そうに見えるが、実際はかなり複雑である。 皮質入力は主にII層とIII層のニューロンを標的としており、これがいわゆる穿孔路を形成し、海馬形成のすべての小領域に投射して、皮質からの主要な入力を与えている。 第II層のニューロンは主に歯状回と海馬野CA3に投射し、第III層の細胞は主にCA1野と小柱に軸索を分布させる。 中隔複合体や脳幹からのコリン作動性、モノアミン作動性入力、視床、扁桃体、鎖骨からの入力などの皮質下入力は、扁桃体からの入力を除いて、まだ詳細に評価されていないいくつかの優勢は明らかだが、内嗅皮質では全体的にびまん性の末端分布を示す。 海馬の出力は優先的に嗅内皮質のV層とVI層をターゲットとし、そこから皮質相互投射と中隔、線条体、扁桃体、視床への皮質下投射が広範囲に行われる。 このような入力層と出力層の分離は単純な機能概念であるが、最近、深層と表層の相互作用は非常に大きく、主な皮質入力は深層に位置するニューロンの頂端樹状突起も標的にしていることを示す多くの知見によって挑戦されている（図1；Canto et al,

図2: LECとMECの主なニューロンタイプと接続を模式的に示す。 接続は、様々な外部および内部接続のトポグラフィーと分岐に関する利用可能な情報を無視して、単一の柱状モジュールに集中するように表現されている。 入力と出力は色分けされ、それぞれ終端と起源の主要な層に関して表示されている。 主な層間結合は深層VからII、III層までで、ECの背腹方向に沿って広範囲に広がっていることが知られており、海馬の背腹軸に沿って異なる部位に相互的かつ局所的に結合している縦帯と同様に、MECとLECの対応部分を結合していると思われる。 主細胞間の層内結合はIII層とV層で最も広範であるが、II層では主細胞と介在ニューロンの間の結合が優先的である可能性がある。 解剖学的あるいは電気生理学的に確立されたシナプス結合は塗りつぶした円で示し、抑制性あるいは興奮性がわかっている場合はそれぞれ-あるいは＋記号で示した。 推定されるがまだ確立されていないシナプス結合は開丸で示した。 すべての細胞型とその主要な樹状突起と軸索の接続は独自に色分けされている。 中隔複合体、モノアミン神経系、視床などの主要な調節系との接続は表されていない。 略号 略号：ACC：前帯状皮質、Amygd：扁桃体複合体、CA1-CA3：海馬固有亜野、DG：歯状回、dist：遠位、IL：嗅覚下皮質、INC：島皮質、OB：嗅球、OlfC：嗅皮質、PaS：傍小脳、PER: POR: 後頭葉皮質; PPC: 後頭頂皮質; PrS: 前頭葉; prox: 近位; RSC: 後頭葉皮質; sub: 後頭葉; subcort: 前脳基底部、扁桃体などの皮質下構造; superf: 表層部。 Moser et al., 2010より許可を得て転載

内腸皮質の機能的関連性

内腸皮質は学習と記憶を媒介するネットワークに関連するノードである． しかし、高次の皮質処理に対する内耳皮質のユニークな貢献はまだ部分的にしか理解されていない。 海馬と連携している嗅内皮質は、新皮質の外界からの知覚情報を高次の複雑な表現に変換することを特に扱っているようで、その表現が動機づけや相互知覚表現と結びついたとき、認知機能、特に意識的記憶に貢献する（Eichenbaum et al.、2007）。 外側と内側の嗅覚野の皮質結合の全体的な違いは、外側ではなく内側の嗅覚野が空間ナビゲーションの脳回路の主要なハブであるという最近の知見に反映されている。 このネットワークの主要な構成要素はグリッドセルである（Hafting et al.） ラットが2次元の環境を走り回るとき、グリッド細胞は特定の発火パターンを示し、動物がカバーする環境全体を、グラフ用紙のクロスポイントのようにタイル状にする。 この普遍的な空間表現が海馬のネットワークで文脈特異的なコードに再コード化され、この相互作用がエピソード記憶をうまく保存するために重要である可能性が提案されている（Fyhn et al.、2007）。 グリッド細胞は内皮質のII層に多く存在するが、III層とV層にも存在する。III層とV層のグリッド細胞は、動物が見ている方向をコードする細胞、頭部方向細胞と混在し、グリッドと頭部方向の特性を併せ持つ細胞（Sargolini et al.、2006）、境界細胞（Savelli et al.） このように、内胚葉細胞の方向性発火は、前庭の頭部方向性細胞からのシグナルに依存する可能性が高いが、明確には確立されていない。

嗅覚、視覚、触覚の刺激に高い選択性を持って反応するニューロンが、外側内耳皮質と内側内耳皮質の間に強い結合性があることから、機能的に異なる二つの部分という考え方は緩和されるべきであろう。 したがって、内嗅皮質のレベルでは、2組の入力の間にすでに関係が生じている可能性が高い。 このことは、内嗅皮質では細胞が物体刺激と場所刺激の両方に反応し、内嗅皮質の損傷は、例えば物体認識には障害をもたらさないが、記憶の関係性構成には障害をもたらすという知見と一致している（Eichenbaum et al.、2007）。

内耳の機能は、視床正中線構造からの入力やコリン作動性入力など、多くの皮質下入力によって調節されている可能性が最も高い。 アセチルコリンのレベルが高いと、刺激の保存を促進するために適切なダイナミクスが設定されるかもしれない。一方、内嗅皮質へのコリン作動性入力を除去すると、動物の記憶パフォーマンスが劇的に阻害される（Hasselmo, 2006）。 また、これらの皮質下入力は、正常な内鰓核機能の基本要素である振動活動の発生に不可欠な役割を果たしている（Lopes da Silvaら、1990；Mitchellら、1982）。 内嗅皮質の前脳基底部依存的なシータリズムが、安定したグリッドセルの存在に必要であるかどうかは議論されている（Brandon et al.、2011；Koenig et al.、2011；Yartsev et al.、2011）。 ヒトの機能イメージング実験では、まだ記憶プロセスに対する内耳の特異的な寄与を明確に示すことはできないが、時間の経過と感度の向上により、動物研究から生まれた機能的概念が健康なヒト被験者で検証可能になることは間違いないだろう。 アルツハイマー病の場合、初期の病理学的変化は嗅内皮質II層で起こると報告されており（Braak and Braak, 1985）、嗅内皮質の体積減少は現在、アルツハイマー病のリスクを特定する適切かつ信頼できる指標と考えられている。 内膜の萎縮は、軽度認知障害の人に見られるような軽度の記憶喪失と関連しており、アルツハイマー病患者に見られる海馬の体積減少に先行する（deToledo-Morrellら、2004年）。 側頭葉てんかんではIII層の変性が顕著であり（Du et al., 1993）、統合失調症では内嗅皮質の全体的な配線ミスや容積減少が要因として提唱されている（Arnold, 2000; Baiano et al., 2008）。

展望

内嗅皮質は神経解剖学の初期に研究対象として注目された。 その後、関心は薄れたが、前世紀末の70年代に再び火がついた。 内嗅皮質のグリッド細胞のような空間的に調節された細胞が発見され、また様々な脳疾患に内嗅皮質が関与していることが明らかになり、その関心はかつてないほど強くなっている。 しかし、まだ確立されていないのは、その機能的関連性の包括的概念であり、外側および内側内耳小体の顕著な違い、これらの2つが、内耳-海馬相互接続の地形的構成と一致する方法で組織されていると見られる、よく発達した固有連想接続によって相互に接続されているという事実を考慮する必要がある。 このような包括的な機能概念は、ヒトにおける嗅内皮質の機能的関連性を効率的に探るための要件である。

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Further reading

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