エスブリエット

臨床薬理学

Mechanism Of Action

IPFの治療におけるピルフェニドンの作用機構は確立されていない。

Pharmacodynamics

Cardiac Electrophysiology

ESBRIETのQT間隔に対する効果は、160人の健康な成人ボランティアを対象とした無作為化プラセボ及び陽性対照並行試験で評価された。 ESBRIET 2403mg/日（推奨用量）および4005mg/日（推奨用量の1.6倍）またはプラセボを10日間投与するか、モキシフロキサシン400mg（アクティブコントロール）を単回投与しました。

試験特有のQT間隔のベースラインからの最大平均変化は、ESBRIET 2403mg/日および4005mg/日がそれぞれ3.2ミリ秒（ms）および2.2msとなりました。 QTc間隔が480msを超え、ベースラインからの変化量が60msを超えたボランティアはいなかった。 本試験においてESBRIETがQTc間隔を延長させたという証拠はありませんでしたが、本試験では陽性対照薬（モキシフロキサシン）が期待通りの性能を示さなかったこと、ESBRIET 4005mg/日（最大推奨用量の1.7倍）では強力なCYP1A2阻害剤であるフルボキサミンとの同時投与によるピルフェニドンの最大曝露量をカバーしていないことから決定的な結論には至らない可能性があります。

Pharmacokinetics

Absorption

ESBRIET 801mg（267mgカプセル3個）の単回経口投与後、最大観察血漿濃度（Cmax）は30分から4時間（中央値は0.5時間）で達成されました。 食品は吸収の速度と程度を低下させた。 Tmaxの中央値は、食物により0.5時間から3時間まで増加した。 最大血漿中濃度（Cmax）とAUC0-infは、食事によりそれぞれ約49％と16％減少した。

801mg錠剤と267mgカプセル3つを比較すると、空腹時での生物学的同等性が示された。 ピルフェニドンの曝露に対する食事の影響は、錠剤とカプセル剤で一貫していました。

空腹時投与群と比較して、食事投与群で副作用の発現率の低下が認められました。 IPF患者を対象とした対照試験では、ESBRIETは食事とともに服用された。

ヒトにおけるピルフェニドンの絶対的バイオアベイラビリティは決定されていない。

分布

臨床試験で認められた濃度範囲で、ESBRIETはヒト血漿タンパク質（主に血清アルブミン）に濃度非依存的に結合した。 臨床試験で観察された濃度（1～10μg/mL）において、全体の平均結合率は58％でした。 6956>

代謝

肝細胞および肝ミクロソームにおけるin vitroプロファイリング試験により、エスブリートは主にCYP1A2および他の複数のCYP（CYP2C9、2C19、2D6、2E1）により肝臓で代謝されることが示されています。 ESBRIETの経口投与により、4つの代謝物が生成されます。 ヒトでは、ピルフェニドンと5-カルボキシ-ピルフェニドンのみが血漿中に有意に存在する。 平均代謝物/親比率は約0.6～0.7であった。

ヒトにおけるピルフェニドンの代謝を評価した正式な放射性標識試験は行われていない。 In vitroのデータでは、代謝物は観察された代謝物濃度では薬理学的活性は期待できないことが示唆されている。

排泄

健康な被験者における平均終末半減期は約3時間である。 ピルフェニドンは代謝物である5-カルボキシピルフェニドンとして主に尿中に排泄される（投与量の約80％）。 ESBRIETの大部分は5-カルボキシ代謝物として排泄されました（回収率約99.6％）。

特定集団

肝障害

ESBRIETおよび5-カルボキシ-ピルフェニドン代謝物の薬物動態について、中等度肝障害（Child PughクラスB）12例と正常肝機能12例で検討した結果、肝障害がある場合は、ESBRIETの薬物動態は正常な肝障害の場合とほぼ同等でした。 その結果，中等度肝機能障害者では，ピルフェニドンの平均曝露量，AUCおよびCがそれぞれ約1.6倍および約1.4倍増加した。 また、5-カルボキシピルフェニドンの曝露量は、中等度肝障害者において有意な変化は認められなかった。

腎障害

軽度（CLcr 50～80 mL/min），中等度（CLcr 30～50 mL/min），高度（CLcr 30 mL/min未満）の腎障害を有する18例（n=6/群）と正常（CLcr 80 mL/min以上）腎機能を有する6例でピルフェニドン及び代謝物の薬物動態を調査しました。 その結果，pirfenidoneの全身曝露量（AUC0-inf）は，軽度，中等度，重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ約1.4，1.5，1.2倍となった。 また、5-カルボキシ-ピルフェニドンのAUC0-infは1.7倍、3.4倍、5.6倍に増加したが、軽度の腎障害者における変化は統計的に有意なものではなかった。 また、中等度から重度の腎障害を有する患者では、5-カルボキシ-ピルフェニドンの腎クリアランスが有意に減少しました。

エスブリートの薬物動態と安全性は、透析を必要とする末期腎臓病を有する被験者では検討されていません。

Geriatric

母集団薬物動態解析の結果、高齢者では用量を調節する必要はないと考えられる。

Gender

ESBRIETの母集団薬物動態解析結果では、男性と女性の間の薬物動態に大きな差はみられなかった。

肥満

母集団薬物動態解析の結果、肥満（Body Mass Index 30kg/m²以上）はESBRIETの薬物動態に有意な影響を及ぼさないことが確認されました。

Race

母集団薬物動態解析の結果、人種はピルフェニドンの薬物動態に有意な影響を及ぼさないことが示された。

Drug Interaction Studies

Cytochrome P450 1A2 Inhibitors

ピルフェニドンはチトクロームP450 1A2の基質になるとされた。 健康な非喫煙者25名及び喫煙者25名を対象とした単回投与薬物相互作用試験において、エスブリエットとフルボキサミン（50mgを就寝時に3日間、50mgを1日2回3日間、朝50mgと就寝時100mgを4日間）を併用投与した。 非喫煙者ではピルフェニドンの曝露量が約4倍、喫煙者では約7倍に増加した。

健康成人27例を対象とした単回投与薬物相互作用試験において、ESBRIET 801mgとシプロフロキサシン750mg（CYP1A2の中程度の阻害剤）を6日目に同時投与（シプロフロキサシンは2～7日目に750mgで1日2回投与）するとピルフェニドンの曝露量が81％増加した。

Cytochrome P450 1A2 Inducers

喫煙者25名及び健康な非喫煙者25名にESBRIET 801mgを単回経口投与したところ、非喫煙者に比べ喫煙者の全身曝露量が有意に低下した。 ピルフェニドンのAUC0-infおよびCmaxは、それぞれ非喫煙者の46％および68％でした。

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On P-glycoprotein (Pgp)

ピルフェニドンによるジゴキシンのPgpによる輸送阻害（5．0μM）の輸送を阻害する可能性を，in vitro系で1～1000μMの濃度で，ピルフェニドン非存在下および存在下で評価した． ピルフェニドンは100 μM以上の濃度でPgpが促進するジゴキシンB-Aの流出を弱い阻害（10～30%）することが示された。 ピルフェニドンのPgp基質に対する薬物動態及び安全性はヒトでは評価されていない。

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On CYP2C9, 2C19 Or 1A2, 2D6, 3A4

ピルフェニドンがCYP2C9、2C19、1A2に対して阻害する可能性を1000 μM（ヒト平均C値の約10倍）までの濃度でin vitroで評価した。 ピルフェニドンは、CYP2C9、2C19または1A2、2D6および3A4に対して濃度依存的な阻害作用を示した。 1000μMで、ピルフェニドンはこれらの酵素の活性をそれぞれ30.4%、27.5%、34.1%、21%、9.6%阻害した。 CYP2C9、2C19、1A2、2D6及び3A4基質の薬物動態及び安全性に対するピルフェニドンの影響は、ヒトにおいて評価されていない。

臨床試験

エスブリートの有効性は、IPF患者を対象とした3つの第3相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設共同試験（第1、2、3試験）において評価されました。 第2試験と第3試験は、第2試験に中間投与群があるなど、いくつかの例外を除き、デザインはほぼ同じでした。 第2試験はESBRIET 2403mg/日（n=174）またはESBRIET 1197mg/日（n=87）をプラセボ（n=174）と比較し、第3試験はESBRIET 2403mg/日（n=171）をプラセボ（n=173）と比較したものである。 試験薬は1日3回、食事とともに投与され、最低72週間続けられました。 最後の患者様が72週間の治療を終えるまで治療を継続し、約120週間の試験治療への観察を含んでいます。 主要評価項目は、ベースラインから試験終了時までの予測生存率（%FVC）の変化で、試験1では52週目に、試験2および3では72週目に測定されました。

試験1、2および3では、臨床および放射線検査でIPFと診断され（外科的肺生検を伴うか伴わない）、間質性肺疾患の他の診断が認められないか疑わない成人患者さんが登録されました。 対象患者は、ベースライン時の%FVCが50%以上であり、ベースライン時の一酸化炭素予測肺拡散能力（%DLCO）が30%（第1試験）または35%（第2試験および第3試験）以上であることが条件とされました。 6956>

これら3つの試験において、合計1247名のIPF患者様がESBRIET 2403mg/日（n=623）またはプラセボ（n=624）に無作為に割り付けられました。 ベースラインの特性は、各治療群で概ねバランスが取れていました。 試験参加者の年齢は40～80歳（平均年齢67歳）でした。 ほとんどの患者は男性（74％）、白人（95％）で、現在または過去に喫煙者であった（65％）。 約93％の患者が高解像度コンピュータ断層撮影（HRCT）で確定的なIPFの基準を満たした。 ベースラインの平均%FVCと%DLCOは、それぞれ72%と46%であった。

Change from Baseline In Percent Predicted Forced Vital Capacity

試験1では、死亡によるデータの欠損を最低ランクに置き換えたランクANCOVAを用いて、ESBRIET 2403mg/日（n=278）がプラセボ（n=277）と比較してベースラインから52週までの%FVCの変化について主要評価項目で統計的に有意な治療効果が実証されました。 試験2において、ベースラインからの%FVCの変化量に72週目で統計的に有意な差が認められました。 図1は、試験1における52週目の％FVCのベースラインからの変化量に対するすべてのカットオフの累積分布を示しています。 肺機能のすべてのカテゴリー別低下において、低下する患者の割合はESBRIETがプラセボより低かった。

図1: ベースラインから52週目までの予測FVC値の変化率による患者の累積分布（試験1）。

Mean Change From Baseline In FVC (mL)

試験1において、ESBRIET 2403mg/日投与例（-235mL）はプラセボ（-428mL）に対して52週目の平均FVC減少（平均治療差193mL）率が低下しました（図2を参照のこと）。 また、試験2においても、ESBRIET 2403mg/日投与群はプラセボ群と比較して、投与72週目におけるFVC量減少の抑制が認められました（平均治療差157mL）。 なお、試験3では、FVC容積の減少に統計学的な有意差は認められませんでした。

図2: 強制換気量のベースラインからの平均変化（試験1）

Survival

ESBRIETは主要評価項目（FVC）を裏付ける探索的分析として試験1、2、3においてプラセボと比較して生存率が評価されました。 全死因死亡率は、死因や治療継続の有無にかかわらず、試験期間中およびフォローアップ期間中に評価されました。 全死亡率に統計学的な有意差は認められなかった（図3参照）

図3：バイタルステータスにおける全死亡率のカプラン・マイヤー推定値（試験終了時）

図3：バイタルステータスにおける全死亡率のカプラン・マイヤー推定値（試験終了時）

図3：バイタルステータスにおける全死亡率のカプラン・マイヤー推定値（試験終了時