Valutazione clinica del dimetil fumarato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente: efficacia, sicurezza, esperienza del paziente e aderenza

Introduzione

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica demielinizzante del sistema nervoso centrale caratterizzata dalla disregolazione delle risposte immunitarie sia innate che adattative.1 Sebbene la patogenesi non sia chiara, l’interazione tra fattori genetici, di stile di vita e ambientali gioca un ruolo importante.2 L’incidenza della SM è aumentata negli ultimi decenni e il disturbo colpisce tipicamente i giovani adulti con una maggiore incidenza nelle donne.3 La sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) è il sottotipo iniziale più comune, caratterizzato da ricadute distinte alternate a un periodo di recupero completo o incompleto.4 Diciassette terapie modificanti la malattia (DMT) sono attualmente disponibili sul mercato per il trattamento della sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR).5-7 Queste comprendono farmaci orali, autoiniettabili e infusibili con diversi meccanismi d’azione e gradi di efficacia.8 A causa della paura degli aghi, della difficoltà di autoiniezione, delle reazioni al sito di iniezione e di una serie di reazioni associate all’infusione come mal di testa, rash, piressia, nausea e vampate, le forme di terapia orale possono sembrare più interessanti per i pazienti.8-10 Studi precedenti hanno anche dimostrato una maggiore aderenza e persistenza ai DMT orali rispetto ai DMT iniettabili.11,12

Il dimetil fumarato (DMF) è stato approvato dalla US Food and Drug Administration e dalla European Medicines Agency nel marzo 2013 per le forme recidivanti di SM. Anche se recentemente approvato per le forme recidivanti di SM, l’uso del DMF per la psoriasi risale agli anni ’90 e ha ampiamente pubblicato in letteratura dati favorevoli di efficacia e sicurezza.13 Il DMF è uno degli agenti di prima linea per il trattamento della SMRR di nuova insorgenza con attività di malattia intermedia.14 Grazie alla facilità di somministrazione, all’efficacia favorevole e al profilo degli effetti avversi, il DMF è stato uno dei farmaci orali più prescritti dopo l’approvazione.3 Tuttavia, con più di 5 anni di utilizzo nel mondo reale, è fondamentale valutare le esperienze dei pazienti e l’accettazione del trattamento.

Meccanismo d’azione

L’esatto meccanismo d’azione del DMF non è stato ancora completamente chiarito. La maggior parte degli studi condotti finora propone che i benefici terapeutici del DMF siano principalmente attraverso meccanismi immunomodulatori e antiossidativi.

Effetto antiossidativo

A causa della sua capacità di modificare covalentemente le proteine, si osserva un rapido declino del principale antiossidante intracellulare Glutatione (GSH) dopo l’esposizione agli esteri fumarici.15 La diminuzione dei livelli di GSH porta a un’upregolazione della trascrizione del fattore nucleare eritroide 2 (Nrf2). Inoltre, il monometil fumarato (MMF), che è un metabolita attivo del DMF, causa la modifica del residuo 151 della cisteina della proteina Kelch-like ECH-associated 1 (KEAP1) che normalmente induce la degradazione mediata dall’ubiquitina di Nrf2. Tale modifica impedisce l’interazione tra le due molecole e stabilizza Nrf2.16 Il risultante aumento delle proteine Nrf2 traslocare al nucleo e attivare la trascrizione di diversi geni antiossidanti come glutatione S-transferasi (GST), eme ossigenasi 1 (HO-1) e NAD (P)H: chinone ossidoreduttasi (NQO1) e conseguente aumento della produzione di GSH.17 È stato inoltre dimostrato che il DMF previene l’apoptosi indotta dallo stress ossidativo e promuove la sopravvivenza delle cellule staminali/progenitrici neurali e dei neuroni differenziati inducendo il percorso Nrf2 ERK1/2-MAPK.18 Questo è supportato dalla cessazione dell’accumulo di Nrf2 dopo la somministrazione dell’inibitore ERK1/2, PD98059.18

Effetti immunomodulatori

Il DMF e il suo metabolita attivo MMF esercitano una varietà di effetti immunomodulatori principalmente attraverso la compromissione della segnalazione NF-κB. La deplezione delle riserve intracellulari di GSH da parte del DMF fa aumentare la produzione di eme ossigenasi-1 (HO-1), che si lega a NF-κB e impedisce la trascrizione del gene IL-23p19. Il DMF inoltre compromette la fosforilazione di STAT1 che porta all’inibizione della trascrizione di IL-12p35. Questo fa sì che le cellule dendritiche di tipo II producano più interleuchina-10 (IL-10) invece di IL-12 o IL-23. HO-1 inibisce anche la proliferazione delle cellule T diminuendo l’espressione dell’MHC di classe II sulle cellule presentanti l’antigene.19 Inoltre, il DMF inibisce una chinasi nucleare, la fosforilazione mediata da MSK1 della subunità NF-κB/P65 e dell’istone-3 alla serina 10 del DNA, portando alla soppressione della capacità di P65 di legarsi al DNA e impedendo così la sua attività trascrizionale.20 È stato inoltre dimostrato che il DMF inibisce l’accumulo nucleare della subunità NF-κB/P50 indotto da TNF alfa e IL-1021 e impedisce la degradazione di IκBα, che normalmente si lega alle proteine NF-κB e le sequestra nel citoplasma.22 Infine, la soppressione della segnalazione di NF-κB è stata trovata per ridurre l’espressione genica dell’ossido nitrico sintetasi 2 (NOS2), IL-6 e IL-12, impedendo così la differenziazione pro-infiammatoria delle cellule T helper e diminuendo anche il danno oligodendrocitario e neuronale indotto dall’ossido nitrico.20,22

Il DMF induce l’apoptosi delle cellule T diminuendo l’espressione della proteina anti-apoptotica Bcl-2 e anche a causa dell’upregolazione di Apo2.7, che porta alla frammentazione del DNA.23 Inoltre, il DMF mostra un’immunomodulazione orientandosi verso i sottoinsiemi CCR3+Th2 delle cellule T. Questo porta ad un aumento delle citochine anti-infiammatorie, IL-4 e una diminuzione delle citochine pro-infiammatorie, IFN-γ e IL-17.24 DMF ha anche dimostrato di alterare la popolazione di cellule T regolatorie, aumentando specificamente le sottopopolazioni pTreg, che sono note per promuovere la tolleranza periferica.25

L’attivazione del recettore 2 dell’acido idrossicarbossilico (HCAR2) da parte del MMF nei topi con encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) ha portato a uno spostamento dei fenotipi molecolari e funzionali della microglia attivata dal tipo pro-infiammatorio a quello neuroprotettivo. Inoltre, l’attivazione mediata da HCAR2 dell’asse AMPK-Sirt1 a valle ha portato all’inibizione di NF-κB. DMF restaurato alterazioni sinaptiche modulando il rilascio di glutammato nei tratti corticostriatali dei topi.26 Ha anche ridotto demielinizzazione del midollo spinale e l’infiltrazione di cellule immunitarie attraverso l’interferenza di adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali e chemiotassi nei topi selvatici. Tuttavia, questo effetto non è stato osservato nei topi HCA2-/- indicando il ruolo potenziale dell’HCA2 nella neuroprotezione indotta dal DMF.27

Farmacocinetica

Il DMF viene somministrato per via orale sotto forma di capsule a rilascio ritardato rivestite di enterico per prevenire l’irritazione gastrica indotta dall’acido fumarico.28 Viene quasi completamente e rapidamente idrolizzato dalle esterasi in un metabolita attivo MMF nel milieu alcalino della mucosa dell’intestino tenue. Il DMF rimanente viene idrolizzato nella vena porta/plasma o forma un addotto GSH che viene metabolizzato in acido mercapturico e successivamente escreto nelle urine. Solo il MMF è stato rilevato nel plasma, indicando la sua predominanza negli effetti biologici in vivo. Il MMF viene ulteriormente metabolizzato per formare H2O e anidride carbonica attraverso il ciclo dell’acido tricarbossilico. Il DMF non è coinvolto in alcuna potenziale interazione farmaco-farmaco poiché non è stato identificato alcun metabolismo del CYP.28,29 Il tempo medio impiegato dal MMF per raggiungere la concentrazione di picco (T max) dopo la somministrazione di 240 mg di DMF due volte al giorno (BID) e tre volte al giorno (TID) è stato rispettivamente di 4 e 6 ore. L’emivita media del MMF è stata osservata in 0,81 ore (BID) e 0,85 ore (TID). Non è stato osservato alcun accumulo di MMF con dosaggi multipli di DMF.30 L’emivita relativamente breve e la mancanza di accumulo evidenziano l’importanza del rispetto dei farmaci. La co-somministrazione di DMF con cibo ad alto contenuto calorico e ricco di grassi ha dimostrato di ritardare il T max fino ad alcune ore e una diminuzione della concentrazione plasmatica di picco (C max) del 40%; tuttavia, non modifica l’AUC. Questo metabolismo ritardato ha dimostrato di diminuire gli effetti collaterali e di aumentare la tollerabilità per il paziente.31 Uno studio recente che analizza campioni di CSF dopo la somministrazione di DMF per via orale ha mostrato che la concentrazione plasmatica di picco (C max) di MMF nel CSF variava tra 39 e 79 ng/mL e il T max era di 7 ore. È interessante notare che il rapporto tra la concentrazione di MMF nel CSF e nel plasma dopo 7 ore era del 15%, indicando che il MMF può potenzialmente attraversare la barriera emato-encefalica ed esercitare un effetto neuroprotettivo diretto.32

Efficacia

Efficacia clinica

Due studi di fase 3, cioè CONFIRM e DEFINE hanno dimostrato l’efficacia del DMF nella gestione della SMRR. Nello studio DEFINE, c’è stata una riduzione significativa del tasso annualizzato di ricadute (ARR) nel gruppo DMF (53% con BID e 48% con TID) rispetto al placebo a 2 anni.33 È stata notata una riduzione significativa delle proporzioni di pazienti con progressione confermata della malattia a 3 mesi (38% con BID e 34% con TID).33 Nello studio CONFIRM, la riduzione dell’ARR associata al DMF è stata del 44% (nel dosaggio BID) e del 51% (nel dosaggio TID) in un periodo di 2 anni rispetto al placebo.34 È interessante notare che il DMF ha causato una riduzione rapida (cioè entro 12 settimane dall’inizio del DMF) e sostenuta dell’ARR e del rischio cumulativo di ricaduta rispetto al placebo.35 Nello studio CONFIRM, il DMF era associato a una notevole riduzione della progressione della disabilità rispetto al placebo, ma la differenza non era statisticamente significativa. Tuttavia, un’analisi integrata di entrambi gli studi DEFINE e CONFIRM ha dimostrato una riduzione significativa della progressione della disabilità confermata misurata dalla Expanded Disability Status Scale (EDSS) sia a 12 settimane che a 24 settimane rispetto al placebo.36 Un’analisi integrata post-hoc ha anche mostrato un’associazione significativa del DMF con miglioramenti funzionali misurati dal punteggio Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) rispetto al placebo (la variazione media dell’MSFC era di 0,054 nel DMF contro -0,053 nel placebo).37

Il DMF ha dimostrato una notevole efficacia neuroradiologica. I risultati della coorte di risonanza magnetica degli studi DEFINE e CONFIRM hanno mostrato una riduzione significativa del numero di lesioni nuove o allargate in T2 iperintense e in Gadolinio a 6 mesi e l’effetto è stato sostenuto a 1 e 2 anni.34,38 Un piccolo studio retrospettivo condotto in un ambiente reale ha mostrato un tasso inferiore di atrofia dell’intero cervello in un periodo di 1 anno.39 Inoltre, il rapporto di trasferimento della magnetizzazione dell’intero cervello (MTR), una misura probabile per valutare la densità mielinica nel tessuto cerebrale analizzato dallo studio DEFINE ha mostrato un aumento significativo della densità mielinica dello 0,129% con DMF BID e dello 0,096% con DMF TID per 2 anni, mentre la diminuzione della densità mielinica è stata notata nel gruppo placebo (-0,386%), confermando il ruolo neuroprotettivo del DMF.38

Lo stato NEDA (No evidence of disease activity) è un’utile misura ibrida usata per convalidare la risposta terapeutica. Lo stato NEDA è considerato raggiunto se non ci sono ricadute, nessuna progressione della disabilità a 12 settimane (NEDA clinico) e nessuna attività MRI (NEDA neuro radiologico). L’analisi integrata della coorte MRI degli studi DEFINE e CONFIRM ha mostrato che una percentuale significativamente più alta di pazienti ha raggiunto il NEDA complessivo nel gruppo di trattamento DMF rispetto al placebo nel corso di 2 anni (26% vs 12%), con una riduzione del rischio relativo del 42,7%.40

Il mantenimento dell’efficacia clinica e neuroradiologica è stato dimostrato nell’estensione a lungo termine di questi studi (ENDORSE).41 I risultati intermedi a cinque anni (2 anni di CONFIRM/DEFINE e 3 anni di ENDORSE) hanno mostrato una bassa attività clinica e di risonanza magnetica della malattia e un profilo di sicurezza accettabile per i pazienti che continuano il dosaggio DMF BID o TID. Diversi studi post-marketing e sul mondo reale pubblicati finora hanno confermato l’efficacia a lungo termine della DMF.42-45

Patient-reported outcomes

La valutazione delle esperienze dei pazienti attraverso i patient-reported outcomes (PROs) è preziosa per dimostrare l’efficacia del trattamento.46 È noto che la SM ha un impatto significativo sulla qualità della vita dei pazienti.47 La valutazione della qualità della vita correlata alla salute (HRQoL) è stata condotta al basale e approssimativamente ogni 12-24 settimane in entrambi gli studi di fase 3 utilizzando 3 PRO, ovvero il questionario Short form (SF-36), gli strumenti EuroQol-5D (EQ-5D) e la scala analogica visiva (VAS) di valutazione globale del benessere del paziente. Una maggiore compromissione della HRQoL è stata notata nei pazienti con punteggi di disabilità più alti e in quelli che hanno avuto una ricaduta. Il DMF è stato trovato per aumentare significativamente o stabilizzare i punteggi HRQoL dei pazienti trattati, mentre un declino è stato notato nel gruppo placebo. Nei pazienti che hanno avuto ≥ 1 ricaduta durante il periodo di studio, il trattamento con DMF ha dimostrato di ridurre l’impatto della ricaduta, come evidente dalla minore misura della riduzione o persino del miglioramento dei punteggi delle componenti fisiche (PCS) e mentali (MCS) dell’SF-36 rispetto al declino costante nel gruppo placebo (Tabella 1).48,49 Tale miglioramento dello stato di salute percepito dal paziente dopo il trattamento con DMF può influenzare positivamente l’accettazione del paziente e promuovere la soddisfazione del trattamento. In modo convincente, due grandi studi osservazionali condotti, vale a dire lo studio PROTEC ed ESTEEM, hanno mostrato un punteggio PROs stabile o superiore con l’uso del DMF nel mondo reale, simile all’effetto visto negli studi di fase 3.42,43 Vale la pena notare che i pazienti trattati con DMF hanno avuto un impatto più positivo sulla HQRoL e successivamente sulla produttività lavorativa rispetto ad altre terapie di prima linea come l’interferone e il glatiramer acetato. I dati raccolti utilizzando i moduli di autocompletamento dei pazienti hanno mostrato risultati più alti di HRQoL e produttività lavorativa nei pazienti DMF rispetto ai pazienti che ricevono una terapia con interferone o glatiramer acetato.50

Tabella 1 Sintesi dei risultati riportati dai pazienti negli studi di fase 3

Effetti collaterali

Il DMF ha dimostrato un buon profilo di sicurezza e tollerabilità in due importanti studi clinici di fase 3. Le vampate di calore e gli eventi gastrointestinali (GI) (che includevano diarrea, dolore addominale superiore, nausea, vomito) sono stati i sintomi comuni sperimentati dai pazienti dopo l’assunzione di DMF. In un’analisi integrata di CONFIRM/DEFINE, l’incidenza degli eventi avversi GI (AEs) è stata del 40% nel gruppo DMF rispetto al 31% nel gruppo placebo per 2 anni. Allo stesso modo, l’incidenza delle vampate è stata del 45% nel gruppo DMF rispetto all’8% nel gruppo placebo. In particolare, l’incidenza delle vampate e degli AE gastrointestinali è stata massima nel primo mese e successivamente si è ridotta significativamente.51 L’incidenza degli effetti avversi gravi è stata simile in entrambi i gruppi. Non è stata riportata alcuna incidenza di tumori maligni. L’incidenza complessiva delle infezioni in tutti i gruppi di trattamento era simile. Le infezioni più comuni riportate nel gruppo DMF includevano rinofaringiti, infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchiti e influenza.33,34

I dati di follow-up a lungo termine ottenuti dallo studio ENDORSE hanno anche dimostrato un profilo rischio-beneficio favorevole del DMF. I pazienti che hanno continuato con la DMF hanno più comunemente riportato una ricaduta della sclerosi multipla e una rinofaringite, mentre le vampate di calore e gli eventi gastrointestinali erano più comuni nei pazienti nuovi alla DMF. Tuttavia, l’incidenza complessiva degli eventi avversi, compresi gli eventi avversi gravi, era simile in tutti i gruppi di trattamento.41

Il DMF è noto per causare l’apoptosi dei linfociti con conseguente linfocitopenia. In DEFINE/CONFIRM, la conta dei linfociti è stata riportata in diminuzione di circa il 30% durante il primo anno e successivamente i livelli si sono stabilizzati. Circa il 6% dei pazienti ha sviluppato linfopenia di grado 3 (conta assoluta dei linfociti (ALC) inferiore a 0,5×109/L) nel gruppo di trattamento contro meno dell’1% nel gruppo placebo.33,34 L’analisi ad interim a cinque anni dello studio ENDORSE ha rivelato che l’incidenza della linfopenia di grado 3 era del 7-8% nei pazienti che continuavano il DMF durante la fase di estensione e del 6-9% nei pazienti che erano passati dal placebo al DMF.41 In un recente studio sul mondo reale di 405 pazienti in terapia con DMF, l’incidenza della linfopenia è stata superiore a quella osservata negli studi di fase 3 (il 17% dei pazienti ha sviluppato linfopenia di grado 2 e l’11% ha avuto linfopenia di grado 2+3).52 Il rischio di linfopenia è risultato aumentare con l’età più avanzata, in particolare >55 anni, i pazienti con ALC bassi al basale, la durata più lunga della malattia e quelli precedentemente sottoposti a natalizumab.44,45 I pazienti con linfopenia di grado 2 o superiore avevano conteggi persistentemente bassi che spesso richiedevano l’interruzione del trattamento e si sono normalizzati solo dopo un periodo di >5 mesi.45

Diciannove casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati riportati in seguito all’uso di esteri fumarici, di cui 5 in pazienti con SMRR. Tra questi 5 pazienti, 3 avevano una linfopenia persistente di grado 3 per >6 mesi e 1 aveva una linfopenia di grado 2.53 Tuttavia, tutti i 19 casi avevano cellule T CD4+ e CD8+ basse, con una riduzione più pronunciata delle cellule T CD8+.54 Un caso pubblicato di recente di un paziente di 76 anni in trattamento con DMF (dall’aprile 2014) è stato trovato incidentalmente con il DNA del virus John Cunningham (JCV) nel CSF (1.988.880 copie/mL) e nel siero e un anticorpo anti-JCV altamente positivo nel CSF e nel siero, nonostante nessun sintomo di PML o linfopenia globale (le ALC erano sempre >1240). Tuttavia, c’era una riduzione dei livelli di cellule T CD8+ e un aumento del rapporto CD4+/CD8+ nonostante gli ALC normali, suggerendo l’importanza di monitorare questi sottoinsiemi.55

La disfunzione epatica o transaminite è un altro potenziale effetto avverso della DMF. Una percentuale più alta di pazienti con elevazioni dei livelli di aminotransferasi epatica più di 3 volte superiore al limite normale è stata osservata nel gruppo trattato con DMF rispetto al placebo nello studio DEFINE (6% vs 3%) mentre nessuna differenza tra i gruppi di studio è stata notata nello studio CONFIRM.33,34 Sebbene non siano stati riportati casi di insufficienza epatica negli studi di fase 3, un totale di 14 casi di lesioni epatiche clinicamente significative sono state osservate in seguito all’uso reale del DMF, a causa di ipersensibilità al DMF, infezione o epatite autoimmune, con insorgenza già un mese dopo l’inizio.56

Informazioni sull’aderenza del paziente

I pazienti con sclerosi multipla sono sottoposti a regimi di trattamento a lungo termine e quindi l’aderenza ai farmaci gioca un ruolo fondamentale nel controllo della malattia. Una maggiore aderenza al trattamento diminuisce anche l’onere economico per i pazienti, diminuendo le ospedalizzazioni legate alla SM, le ricadute e i relativi costi.57

Nello studio DEFINE, i tassi di interruzione del trattamento nei gruppi DMF e placebo erano simili (31% e 35%, rispettivamente). In particolare, la percentuale di pazienti che sono passati ad altri farmaci per la SM era più bassa nel gruppo DMF (6% nel gruppo BID e 5% nel gruppo TID BG 12) rispetto al placebo (13%).33 Nello studio CONFIRM, il tasso di interruzione e la percentuale di passaggio ad altri farmaci per la SM erano più alti nel gruppo placebo rispetto al gruppo trattato con DMF (36% vs 30% nel gruppo BID, 28% nel gruppo TID).34 I tassi complessivi di interruzione secondaria agli effetti avversi in entrambi gli studi erano comparabili tra il trattamento e il gruppo placebo, con vampate e disturbi gastrointestinali che contribuivano più significativamente all’interruzione (Figura 1).51 I dati di ENDORSE hanno mostrato che i pazienti nuovi alla terapia con DMF hanno avuto tassi più alti di interruzione secondaria a eventi avversi (da PBO a DMF – 14-26%) rispetto a quelli che hanno continuato il trattamento con DMF (6-7%).41 Questa differenza significativa nei tassi di interruzione è in gran parte dovuta ai disturbi gastrointestinali e alle vampate che si verificano all’inizio della terapia con DMF.

Figura 1 Dati di aderenza dei pazienti al dimetil fumarato (DMF) dagli studi di fase 3.Abbreviazioni: D/C, interrotto; BID, due volte al giorno; MS, sclerosi multipla; GI, gastrointestinale; AE, effetti avversi; Altri, motivi o decisioni personali, trasferimento in un’altra area geografica, desiderio di rimanere incinta, gravidanza effettiva, perdita al follow-up, decisione dello sperimentatore, mancanza di efficacia percepita e aver precedentemente soddisfatto i criteri di ricaduta definiti dal protocollo per un farmaco alternativo per la SM.

Diversi studi post-marketing hanno anche valutato la tollerabilità e l’aderenza al DMF (Tabella 2). Uno studio in aperto, a braccio singolo (TOLERATE) è stato condotto per valutare la tollerabilità GI nel mondo reale utilizzando eDiari per documentare gli eventi GI (frequenza, gravità, durata) e anche le strategie di mitigazione per un periodo di 12 settimane.58 Lo studio ha mostrato che il 14,7% dei pazienti con DMF ha interrotto il trattamento, di cui il 10% a causa degli AE. Un totale del 6,6% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa degli effetti collaterali gastrointestinali nonostante il trattamento sintomatico. Inoltre, la reazione di ipersensibilità indotta dal DMF e l’elevazione di AST, ALT e GGT sono stati riportati come causa di interruzione del trattamento. In un altro studio (MANAGE), i tassi di interruzione del trattamento a causa degli effetti collaterali sono risultati pari al 9,9%, di cui il 7,3% dei pazienti ha abbandonato il trattamento a causa dell’intolleranza GI.59 Inoltre, la linfopenia persistente dovuta alla DMF ha indotto l’interruzione del trattamento nella pratica clinica, a differenza dello studio CONFIRM in cui l’interruzione dovuta a questo motivo non è stata riportata.44 In particolare, in uno studio di coorte basato sulla popolazione di 400 pazienti, solo il 43% dei pazienti è rimasto persistente (cioè, nessun intervallo di trattamento ≥60 giorni o passaggio a un altro DMT) alla fine dei 2 anni di trattamento, riflettendo una bassa persistenza al DMF nel mondo reale rispetto agli studi di fase 3.60 Sebbene il DMF abbia dimostrato di essere altrettanto efficace del fingolimod e superiore alla teriflunomide,61 diversi studi pubblicati finora che confrontano il profilo di tollerabilità di questi DMT somministrati per via orale suggeriscono che il DMF ha una minore aderenza e persistenza rispetto al fingolimod o alla teriflunomide, soprattutto a causa degli effetti avversi, indicando una necessità impellente di gestire l’intollerabilità al trattamento con dimetil fumarato.62,63 Anche la frequenza di dosaggio è un fattore importante per l’aderenza al trattamento. Anche se la somministrazione per via orale è più conveniente, gli studi hanno dimostrato che il dosaggio plurigiornaliero può influenzare la scelta e l’aderenza del paziente.64,65

Tabella 2 Prove del mondo reale di aderenza al dimetil fumarato

Misure per promuovere l’aderenza al trattamento

Viste le prove di buona efficacia clinica e radiologica negli studi pivotal e nella pratica clinica, c’è la necessità di affrontare la scarsa aderenza e prevenire l’interruzione del trattamento.

L’educazione del paziente e la definizione delle aspettative

La consulenza al paziente e la definizione delle aspettative prima dell’inizio del trattamento sono state raccomandate dagli esperti come un mezzo molto efficace per promuovere l’aderenza e la persistenza alla terapia.66 Un protocollo standard di iniziazione infermieristica, chiamato anche protocollo di iniziazione della New York University (NYU), sviluppato da un team infermieristico presso il centro completo per la SM della NYU, riflette l’importanza di strategie infermieristiche ed educative efficaci nel migliorare la tollerabilità della DMF.67 Il protocollo include l’educazione del paziente e dei familiari prima dell’inizio del trattamento, fornendo loro istruzioni scritte e verbali per prevenire e gestire gli effetti collaterali, incoraggiando l’uso del diario settimanale per aiutare a tracciare gli effetti collaterali e le strategie di attenuazione, rivedendo i protocolli di monitoraggio della sicurezza, follow-up regolari per valutare la tollerabilità del farmaco. Uno studio retrospettivo che ha confrontato i tassi di interruzione nei pazienti che hanno seguito il protocollo NYU rispetto al protocollo Biogen ha dimostrato una maggiore tollerabilità e minori tassi di interruzione a 6 settimane con il protocollo NYU (2,5% vs 12%).67 In un’indagine sul web condotta su pazienti tedeschi con SM utilizzando un questionario anonimo, è stato osservato che i pazienti che avevano aspettative realistiche sui risultati del trattamento, fonti di informazione affidabili e buone capacità di autogestione erano fortemente correlati al comportamento aderente. Le chiamate di coaching individualizzato offerte attraverso i programmi di consulenza per i pazienti (PCP) ai partecipanti in base al loro comportamento aderente hanno riportato un basso tasso di abbandono della terapia (3,7%) rispetto a coloro che non sono stati istruiti, il che significa l’importanza di un buon sistema di supporto nella promozione dell’aderenza del paziente.68

Effetti avversi gastrointestinali

Anche se gli effetti avversi gastrointestinali sono transitori, sono estremamente sgradevoli per i pazienti. Attraverso un processo Delphi, è stato raggiunto un consenso tra i clinici nordamericani sulle strategie per gestire gli effetti collaterali gastrointestinali. Sulla base dei risultati del sondaggio, la co-somministrazione di DMF con un pasto è considerata un modo efficace per ridurre al minimo l’incidenza e la gravità degli AE GI. La maggior parte degli intervistati raccomanda un’alimentazione ricca di grassi (come burro di arachidi, yogurt e formaggio), ricca di proteine e povera di amido.69 In entrambi gli studi MANAGE e TOLERATE, ai pazienti è stato consigliato di assumere il farmaco insieme o entro 1 ora dal pasto. È stata osservata una modesta riduzione nell’insorgenza di effetti collaterali gastrointestinali nei pazienti che assumevano costantemente il DMF con il pasto. Sorprendentemente, nello studio MANAGE, la percentuale di pazienti con gravi esiti gastrointestinali era significativamente inferiore (7,7%) nei pazienti che assumevano regolarmente DMF con il cibo rispetto a quelli che non lo facevano (15,5%). Tuttavia, solo il 17% dei partecipanti a MANAGE e il 24% a TOLERATE si è attenuto regolarmente a queste istruzioni.58,59 Secondo le informazioni sulla prescrizione di Biogen, si raccomanda ai pazienti di assumere 120 mg di DMF BID per i primi 7 giorni come dose iniziale seguita da 240 mg BID come dose di mantenimento,31 ma si è scoperto che una titolazione più lenta per più di 7 giorni (≤4 settimane) alla dose di mantenimento aumenta la tollerabilità GI.69 Tuttavia, uno studio condotto su volontari sani che hanno ricevuto una titolazione lenta di DMF non ha mostrato effetti sulla tollerabilità GI.70

Un programma di titolazione modificato è stato proposto da un team di infermieri come parte del protocollo di avvio della NYU raccomanda il dosaggio come segue: 120 mg OD per i primi 14 giorni, seguiti da 240 mg OD per i successivi 14 giorni, seguiti da 240 mg BID. È interessante notare che una revisione retrospettiva della cartella clinica ha mostrato che i pazienti che hanno seguito il protocollo di inizio della NYU hanno avuto una maggiore tollerabilità GI rispetto ai pazienti del protocollo Biogen (1,9% vs 8%).67

La riduzione temporanea della dose è un’altra opzione per promuovere la tollerabilità GI nei pazienti che sviluppano gravi AE GI mentre sono sotto 240 mg BID. È consigliabile passare a 120 mg BID per 1 o 2 settimane e ritrattare lentamente alla dose di mantenimento per un periodo di 4 settimane. Nei pazienti che non sono in grado di tollerare anche dopo la ri-titolazione, si considera l’interruzione del DMF.31,69 La gestione sintomatica degli AE GI è raccomandata dagli esperti per alleviare i sintomi. In uno studio Delphi, la maggior parte dei clinici ha concordato sull’uso di ondansetron, subsalicilato di bismuto e prometazina per nausea e vomito, antiacidi per la nausea, subsalicilato di bismuto, antiacidi e trattamento con farmaci antisecretori per il dolore addominale e loperamide e difenossilato/atropina per la diarrea.69 In entrambi gli studi MANAGE e TOLERATE, la gravità degli AE GI era ridotta con l’uso della gestione sintomatica. In particolare, l’uso della terapia sintomatica è stato massimo durante le prime 1-4 settimane, e alla 12a settimana, solo il 10% dei pazienti nello studio MANAGE e il 3,3% dei pazienti nello studio TOLERATE ha richiesto una terapia sintomatica.58,59 Un recente studio controllato con placebo (PREVENT) ha dimostrato che il subsalicilato di bismuto è efficace nel ridurre l’incidenza e la gravità di flatulenza e diarrea rispetto al placebo.71 Un piccolo studio a braccio singolo ha dimostrato l’efficacia di 10 mg di montelukast nell’attenuazione degli AE gastrointestinali.72 Tuttavia, nello studio MITIGATE, la somministrazione di montelukast non è stata associata ad alcun cambiamento significativo nell’incidenza e nella gravità degli AE gastrointestinali rispetto al placebo.73

Flushing

Il pretrattamento con aspirina ha dimostrato di avere successo nell’attenuare il flushing. Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che il pretrattamento con 325 mg di aspirina (ASA) 30 minuti prima della somministrazione del DMF ha ridotto l’incidenza, la gravità e il numero di vampate rispetto al gruppo placebo, ma non è stato notato alcun effetto sulla durata di ciascun evento.70 L’uso dell’aspirina non ha avuto alcun impatto negativo sugli eventi gastrointestinali o sui parametri farmacocinetici o sull’efficacia del DMF.30 Oltre all’aspirina, l’assunzione del farmaco con il cibo e gli antistaminici sono ulteriori raccomandazioni date dagli esperti.66 Inoltre, i pazienti che sono stati trattati con il protocollo di inizio della NYU hanno avuto tassi di interruzione più bassi a causa delle vampate rispetto a quelli del protocollo Biogen (0,5% vs 3,2%).67

Linfopenia e tossicità epatica

L’etichetta della prescrizione Biogen raccomanda di ottenere un emocromo completo, compresi gli ALC prima di iniziare il DMF e i test di follow up ogni 6-12 mesi. Nei pazienti con ALC inferiori a 0,5×109/L e persistenti per >6 mesi, si raccomanda l’interruzione del trattamento per prevenire il rischio di PML.31 Uno studio retrospettivo su pazienti che hanno sviluppato linfopenia con la dose standard di mantenimento e sono stati successivamente passati a una dose parziale, cioè 240 mg una volta al giorno o meno, è stata osservata una riduzione del grado di linfopenia in seguito alla riduzione della dose senza alcuna diminuzione dell’efficacia, suggerendo una terapia a dose parziale come approccio efficace in tali pazienti.73

A causa delle crescenti segnalazioni di casi di danno epatico nella pratica clinica, l’etichetta di prescrizione di Biogen raccomanda di misurare i livelli sierici di aminotransferasi, fosfatasi alcalina (ALP) e bilirubina totale prima di iniziare il trattamento con DMF e anche durante il trattamento, come clinicamente indicato. In caso di grave danno epatico, si consiglia l’interruzione del trattamento.31

Conclusione

Negli ultimi anni, c’è stato un notevole aumento del numero di DMT approvati per le forme recidivanti di SM, e sembra che nei prossimi anni questa lista probabilmente crescerà ulteriormente. Con l’aumento delle scelte a disposizione dei pazienti e dei medici, diventa più importante la selezione individuale dei farmaci basata sulla tollerabilità e l’aderenza del paziente. Ci sono buone prove a sostegno dell’efficacia del DMF da due studi clinici di fase 3 (DEFINE33 e CONFIRM34) e dall’analisi ad interim dello studio di estensione41 (ENDORSE). Il DMF ha anche dimostrato di promuovere il NEDA clinico e radiologico nei pazienti con SMRR. Inoltre, essendo un agente orale con un profilo rischio/beneficio relativamente favorevole, la DMF sembra essere favorita da molti come agente di prima linea. Tuttavia, i suoi effetti collaterali, in particolare le disfunzioni gastrointestinali e le vampate, hanno dimostrato di limitare l’aderenza dei pazienti. L’utilizzo di varie strategie utili nel mondo reale, tra cui l’educazione del paziente, il pretrattamento con aspirina, la titolazione lenta, la somministrazione di DMF con il cibo, la riduzione temporanea della dose (se necessario) e l’uso di terapie sintomatiche può servire a promuovere l’aderenza e la conformità del paziente. Data l’introduzione relativamente recente del DMF nel mondo reale, è necessaria un’ulteriore sorveglianza post-marketing per concludere l’aderenza e la tollerabilità del paziente. Inoltre, il fornitore di assistenza sanitaria avrà un ruolo importante nella sorveglianza continua e nella segnalazione di eventi avversi associati al DMF.