Utilità clinica dei livelli molto alti e molto bassi di proteina C-reattiva attraverso l’intera gamma dei punteggi di rischio Framingham

La proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) è emersa come un forte fattore di rischio indipendente per futuri eventi cardiovascolari che aggiunge informazioni prognostiche a tutti i livelli di colesterolo LDL, a tutti i livelli del Framingham Risk Score (FRS) e a tutti i livelli della sindrome metabolica.1 Sulla base dei dati pubblicati da grandi coorti prospettiche,2-9 i Centers for Disease Control and Prevention e l’American Heart Association (CDC/AHA) nel gennaio del 2003 hanno pubblicato la prima serie di linee guida cliniche per l’hsCRP come parte della previsione del rischio globale e hanno suggerito che i livelli di hsCRP di <1, da 1 a <3, e ≥3 mg/L siano usati per rappresentare un rischio vascolare basso, moderato e alto.10 Tuttavia, da quando i medici hanno iniziato a utilizzare la hsCRP su base regolare, sono emerse domande sull’utilità dei livelli molto alti e molto bassi di hsCRP. In particolare, alcuni medici hanno espresso la preoccupazione che livelli molto alti di hsCRP (>10 mg/L) possano rappresentare un’infiammazione aspecifica e quindi non abbiano un valore predittivo positivo. Allo stesso tempo, altri hanno espresso la preoccupazione che livelli molto bassi di hsCRP possano dare ai pazienti un falso senso di sicurezza, soprattutto quando sono presenti altri fattori di rischio tradizionali. Abbiamo affrontato queste questioni cliniche nel Women’s Health Study su larga scala, in cui i livelli basali di hsCRP e FRS sono stati misurati tra 27 939 donne apparentemente sane che sono state seguite per un periodo di 9 anni per il verificarsi dei primi eventi cardiovascolari.

Metodi

Il Women’s Health Study è uno studio in corso di aspirina e vitamina E nella prevenzione primaria condotto tra le donne americane di età ≥45 anni senza storia precedente di malattia cardiovascolare o cancro. Le partecipanti sono state arruolate tra novembre 1992 e luglio 1995, quando hanno fornito informazioni dettagliate sui fattori di rischio demografici, di stile di vita e comportamentali. Tra le donne arruolate, 28 345 hanno fornito un campione di sangue al basale, di cui 27 939 sono stati sottoposti con successo alla misurazione del colesterolo LDL, colesterolo HDL e hsCRP.9 Come descritto altrove, tutte le donne sono state seguite per eventi cardiovascolari incidenti, tra cui infarto miocardico non fatale, ictus ischemico non fatale, procedure di rivascolarizzazione coronarica e morte cardiovascolare.9

Seguendo le linee guida del CDC/AHA,10 abbiamo inizialmente classificato tutte le partecipanti allo studio in 3 gruppi sulla base dei livelli basali di hsCRP di <1, da 1 a <3 e ≥3 mg/L. I modelli di Cox proportional-hazards sono stati quindi utilizzati per calcolare i rischi relativi di futuri eventi cardiovascolari in questi 3 gruppi di studio. Abbiamo poi affrontato la questione se livelli molto alti o molto bassi di hsCRP abbiano rilevanza clinica per la previsione del rischio in 2 fasi. In primo luogo, per evitare la possibilità di risultati derivati dai dati, abbiamo inizialmente riclassificato tutti i partecipanti in 1 di 10 gruppi basati su decili crescenti della distribuzione della hsCRP. In secondo luogo, per aumentare l’utilità clinica, abbiamo ripetuto queste analisi dopo aver classificato tutti i partecipanti in 1 delle seguenti categorie di hsCRP al basale: <0.5, da 0,5 a <1,0, da 1,0 a <2,0, da 2,0 a <3,0, da 3,0 a <4,0, da 4,0 a <5,0, da 5,0 a <10,0, da 10,0 a <20,0, e ≥20,0 mg/L. In ogni caso, i modelli di Cox a rischio proporzionale sono stati utilizzati per calcolare i rischi relativi attraverso l’intero spettro dei livelli di hsCRP. Per tutti i modelli, abbiamo calcolato sia i rischi relativi grezzi che i rischi relativi aggiustati per l’FRS e in aggiunta per il diabete. Poiché la terapia ormonale sostitutiva (HRT) è nota per elevare i livelli di hsCRP, abbiamo ripetuto tutte le analisi per il sottogruppo di donne che non usano questi agenti all’ingresso dello studio.

Risultati

Il profilo dei fattori di rischio dei partecipanti al Women’s Health Study è simile a quello della popolazione generale in termini sia di livelli lipidici che di percentuale di sindrome metabolica.11 Tra le 27 939 donne valutate in questa analisi, il 12% era fumatore all’ingresso dello studio, il 2,5% aveva il diabete e il 25% aveva una storia di ipertensione. L’indice medio di massa corporea era di 25,9 kg/m2. Tra l’inizio dello studio e il momento di questa analisi, 698 primi eventi cardiovascolari sono stati segnalati e confermati dal comitato degli end-points.

La tabella 1 presenta i rischi relativi grezzi e FRS-adjusted di futuri eventi cardiovascolari secondo i cutpoint clinici stabiliti dalle linee guida CDC/AHA. Rispetto alle donne con livelli basali di hsCRP <1 mg/L, il rischio relativo grezzo per quelle con livelli basali di hsCRP tra 1 e <3 mg/L era 1,7 (95% CI, 1,4 a 2,2), mentre il rischio relativo per quelle con livelli basali di hsCRP ≥3 mg/L era 3,0 (95% CI, 2,4 a 3,7) (P per tendenza tra gruppi <0,001). Come previsto, questi rischi sono stati attenuati ma sono rimasti statisticamente significativi nei modelli aggiustati per FRS e inoltre per il diabete. Come mostrato anche nella tabella 1, questi effetti sono rimasti statisticamente significativi nell’analisi di sottogruppo di quelle 15 745 donne che non assumevano HRT all’ingresso dello studio (P per la tendenza tra i gruppi <0,001).

La tabella 2 presenta i rischi relativi di eventi cardiovascolari futuri grezzi e corretti per l’FRS nelle analisi in cui i livelli di hsCRP sono stati classificati in 10 gruppi sulla base di cutpoint decili esatti. Come mostrato, c’è una forte e altamente significativa associazione lineare tra l’hsCRP al basale e il rischio cardiovascolare futuro attraverso l’intero spettro dei livelli di hsCRP. In particolare, i rischi relativi grezzi dal decile più basso (referente) al decile più alto di hsCRP al basale erano 1,0, 1,3, 2,6, 2,2, 3,0, 3,4, 3,6, 4,2, 5,1, e 6,3 (P per tendenza tra i gruppi <0,001). Dopo l’aggiustamento per FRS, queste stime di rischio erano 1.0, 0.9, 1.7, 1.3, 1.7, 1.6, 1.7, 1.9, 2.1, e 2.4 (P per tendenza tra i gruppi <0.001). Risultati quasi identici sono stati osservati nel sottogruppo che non assumeva TOS all’inizio dello studio (P per la tendenza <0,001).

Tabella 3 presenta i rischi relativi grezzi e aggiustati di futuri eventi cardiovascolari nelle analisi in cui i valori basali di hsCRP sono stati definiti in base a cutpoint clinicamente utili di hsCRP piuttosto che a rigorosi decili. Ancora una volta, nelle analisi sia della coorte totale che di quelle che non assumono HRT, una relazione altamente significativa tra hsCRP e rischio è stata osservata in tutto lo spettro dei valori di hsCRP. In particolare, il rischio più basso è stato osservato tra quelli nel gruppo di riferimento con livelli di hsCRP <0.5 mg/L, mentre il rischio era quasi 8 volte superiore tra quelli con livelli di hsCRP superiori a 20 mg/L (rischio relativo grezzo, 7.6; 95% CI, 4.7 a 12.1). Questi effetti erano ancora più forti nel sottogruppo che non faceva uso di HRT, in cui il rischio relativo grezzo per quelli con livelli di hsCRP ≥20 mg/L era aumentato di quasi 10 volte. Tutti i risultati sono rimasti statisticamente significativi dopo l’aggiustamento per FRS e inoltre per il diabete (P per la tendenza tra i gruppi <0,001 sia per la coorte totale che per i non utilizzatori di HRT).

La figura 1 presenta l’impatto relativo dei livelli molto alti e molto bassi di hsCRP sul rischio vascolare futuro utilizzando cutpoint clinicamente rilevanti per hsCRP. Per confronto, sono mostrati anche i cutpoint CDC/AHA di <1, da 1 a <3, e ≥3 mg/L usati per determinare il rischio basso, moderato e alto. La figura 2 mostra il valore predittivo dei livelli di hsCRP tra coloro che hanno calcolato il rischio Framingham a 10 anni sopra e sotto il 10%.

Infine, perché il diabete è spesso considerato un equivalente rischio coronarico, abbiamo ripetuto le nostre analisi per quelle donne senza diabete all’ingresso dello studio. Tra queste donne, i rischi relativi per quelle con livelli basali di hsCRP <0.5, da 0.5 a <1.0, da 1.0 a <2.0, da 2.0 a <3.0, da 3.0 a <4.0, 4.0 a <5.0, 5.0 a <10.0, 10.0 a <20.0, e ≥20.0 mg/L erano 1.0, 2.1, 2.6, 3.0, 3.6, 4.0, 4.6, 5.0, e 7.4, rispettivamente (P per tendenza <0.001).

In tutte le analisi, sono stati ottenuti risultati praticamente identici quando sono stati utilizzati i singoli componenti dell’FRS.

Discussione

Questi dati prospettici indicano che il valore predittivo della hsCRP per i futuri eventi cardiovascolari è lineare in un intero intervallo di valori. Soprattutto, questi dati dimostrano che sia i livelli molto alti (>10 mg/L) che quelli molto bassi (<0,5 mg/L) di hsCRP forniscono importanti informazioni prognostiche sul rischio vascolare attraverso un’intera gamma di FRS. Queste osservazioni erano coerenti nelle analisi utilizzando i decili di hsCRP così come i cutpoint clinicamente rilevanti ed erano presenti nella coorte totale così come nei sottogruppi di coloro che non assumono HRT e quelli senza diabete.

I presenti dati hanno rilevanza sia clinica che fisiopatologica. Da una prospettiva clinica, questi dati dimostrano che il valore predittivo della hsCRP è fortemente lineare in tutta la gamma di valori. Quindi, non solo non c’è alcuna prova in questi dati di un effetto soglia, ma non c’è nemmeno alcuna prova che valori insolitamente bassi o insolitamente alti rappresentino risultati falsi positivi. Al contrario, questi dati indicano che esiste un considerevole valore predittivo dei livelli di hsCRP oltre gli intervalli suggeriti dalle recenti linee guida CDC/AHA per l’uso della hsCRP.10 Pertanto, oltre al gruppo “ad alto rischio” definito dal CDC/AHA come avente livelli di hsCRP compresi tra 3 e 10 mg/L, sembra esistere un gruppo “ad altissimo rischio” con livelli di hsCRP superiori a 10 mg/L (che nel nostro studio rappresentava il 5,5% della popolazione totale). Inoltre, anche se i livelli di hsCRP ≥20 mg/L erano rari (2,2% della popolazione totale), questi individui sono stati osservati per avere il più alto rischio di futuri eventi vascolari. Al contrario, il rischio sembrava essere molto basso per gli individui all’altra estremità dello spettro con livelli di hsCRP <0,5 mg/L (15,1% della popolazione in studio). Infatti, questo gruppo sembrava avere un rischio molto basso anche rispetto a quelli con livelli di hsCRP tra 0,5 e 1,0 mg/L. Come mostrato nelle nostre analisi multivariate, questo era vero anche quando erano presenti altri fattori di rischio e dopo l’aggiustamento per l’FRS e inoltre per il diabete.

Da una prospettiva fisiopatologica, queste analisi sollevano anche diverse questioni intriganti. In primo luogo, l’osservazione che gli individui con livelli eccezionalmente bassi di hsCRP hanno rischi molto bassi di futuri eventi cardiovascolari fornisce supporto clinico al concetto che la CRP stessa può avere un ruolo diretto nell’aterotrombosi e solleva la possibilità che un’assenza virtuale di CRP possa in realtà essere protettiva. Per esempio, i topi transgenici per la CRP umana non solo iniziano ad esprimere livelli elevati di CRP per la prima volta, ma hanno anche aumentato i tassi di trombosi arteriosa, almeno rispetto ai topi wild-type che esprimono minimamente CRP.12 Un lavoro recente indica inoltre che la CRP può essere prodotta all’interno della muscolatura liscia vascolare delle arterie coronarie malate13,14 e che questa produzione può portare direttamente all’espressione di diversi mediatori del processo aterotrombotico, tra cui l’induzione delle molecole di adesione, la ridotta produzione di NO e l’alterazione della funzione fibrinolitica.15 Quindi, gli individui senza livelli di CRP espressi possono essere in gran parte esenti da queste risposte proaterogene. Al contrario, la nostra osservazione che gli individui con livelli molto alti di hsCRP sono a rischio vascolare molto elevato è coerente con l’ipotesi che la CRP possa avere effetti arteriosi diretti o essere un surrogato di questi effetti. A questo proposito, piuttosto che suggerire che livelli marcatamente elevati di hsCRP rappresentano una risposta falso-positiva, i dati clinici attuali sollevano la possibilità che l’infiammazione cronica da una qualsiasi delle diverse cause può ben aumentare il rischio vascolare. In quanto tali, questi dati sono coerenti con i rapporti che suggeriscono che diverse condizioni croniche tra cui l’artrite, la malattia parodontale e l’infezione cronica di basso grado possono tutti predisporre a eventi aterotrombotici.16

I nostri dati rafforzano anche la necessità di utilizzare dosaggi ad alta sensibilità per la valutazione della CRP. Anche se i vecchi test per la CRP potrebbero essere in grado di rilevare in modo affidabile livelli superiori a 10 mg/L (il gruppo ad altissimo rischio), è solo con l’uso di test hsCRP che può essere valutato il rilevamento clinico in un intervallo completo. Come dimostrato in questi dati, quella gamma deve includere quelli ad alto rischio (hsCRP tra 3 e 10 mg/L) così come quelli a rischio molto basso (<0,5 mg/L) e rischio intermedio (hsCRP tra 1,0 e 3,0 mg/L), tutti livelli non rilevabili senza test ad alta sensibilità.

Un’importante limitazione del nostro studio è che abbiamo valutato i livelli di hsCRP solo una volta al basale e quindi non possiamo eliminare la possibilità che alcuni dei marcati aumenti osservati potrebbero riflettere una risposta alla fase acuta clinicamente silenziosa. Tuttavia, questo potenziale errore di classificazione tra quelli con alti livelli di hsCRP può portare solo a una sottostima degli effetti reali, non a una stima del rischio falsamente elevata. Quindi, l’ampiezza dei valori predittivi trovati qui per l’hsCRP sono, semmai, probabilmente una sottostima degli effetti reali. I medici possono in gran parte evitare questa difficoltà semplicemente misurando la hsCRP due volte ogni volta che i livelli sono superiori a 10 mg/L. Questa pratica è coerente con le recenti linee guida CDC/AHA e, come è stato riscontrato in diversi rapporti, riduce notevolmente qualsiasi variazione residua dei livelli che può essere osservata nell’uso clinico ambulatoriale.17,18 Infine, i tassi di eventi assoluti all’interno del Women’s Health Study sono bassi rispetto alla popolazione generale a causa dell'”effetto coorte sana” e del fatto che i nostri partecipanti sono operatori sanitari. Tuttavia, il fatto che l’hsCRP abbia dimostrato di predire il rischio vascolare con un’ampiezza simile in molti altri studi su uomini e donne suggerisce che i rischi relativi qui descritti sono generalizzabili.

Note