Articles / Settembre 30, 2021

Trombastenia di Glanzmann: basi genetiche e correlati clinici

Abstract

La trombastenia di Glanzmann (GT) è un disturbo autosomico recessivo di aggregazione piastrinica causato da difetti quantitativi o qualitativi nelle integrine αIIb e β3. Queste integrine sono codificate dai geni ITGA2B e ITGB3 e formano la glicoproteina piastrinica (GP)IIb/IIIa, che agisce come principale recettore piastrinico per il fibrinogeno. Sebbene ci sia variabilità nel fenotipo clinico, la maggior parte dei pazienti si presenta con gravi emorragie mucocutanee in giovane età. Un modello classico di aggregazione piastrinica anormale, espressione della glicoproteina piastrinica e studi molecolari confermano la diagnosi. La gestione dell’emorragia si basa su una combinazione di agenti emostatici tra cui il fattore VII ricombinante attivato con o senza trasfusioni di piastrine e agenti antifibrinolitici. L’emorragia refrattaria e l’alloimmunizzazione piastrinica sono complicazioni comuni. Inoltre, le pazienti incinte pongono sfide di gestione uniche. Questa revisione evidenzia gli aspetti clinici e molecolari nell’approccio ai pazienti con GT, con particolare enfasi sull’importanza della cura multidisciplinare.

Introduzione

Il pediatra svizzero Eduard Glanzmann fu il primo a descrivere nel 1918 un tipo di porpora che si presentava con una conta e una dimensione delle piastrine normali in pazienti con assenza/diminuzione della retrazione dei coaguli e tempo di sanguinamento prolungato.1 Nel 1962, Caen e Cousin descrissero la mancanza di aggregazione piastrinica con agonisti multipli,2 e pochi anni dopo correlarono il risultato dell’aggregazione piastrinica con una diminuzione del fibrinogeno piastrinico e una leggera riduzione della retrazione dei coaguli in individui con trombastenia di Glanzmann (GT).3 La mancanza di una delle tre principali glicoproteine di superficie piastrinica nella GT fu riportata da Nurden e Caen nel 1974;4 molti altri scienziati identificarono successivamente questo complesso glicoproteico (GP) IIb/IIIa. Ulteriori studi con tecniche di imaging delle glicoproteine più avanzate hanno fornito le prove per la definizione di due gruppi di malattia: il tipo I con espressione di IIb/IIIa assente (<5% del normale) e il tipo II con espressione ridotta (5-20% del normale GP IIb/IIIa).5 Un terzo tipo (tipo III) ha livelli normali di integrina ma la proteina non è funzionale.

La trombastenia di Glanzmann è considerata una malattia rara, definita negli Stati Uniti come quella che colpisce meno di 200.000 individui.6 L’incidenza esatta è stata difficile da calcolare, ma è stimata a uno su 1.000.000. Con un’eredità autosomica recessiva, maschi e femmine sono colpiti allo stesso modo. Esiste una distribuzione mondiale; tuttavia, una grande proporzione di casi è stata descritta in popolazioni selezionate come i Rom francesi,7 gli indù dell’India meridionale, gli ebrei iracheni e le tribù nomadi giordane,8 in tutte le quali la consanguineità è comune. Il tipo I è il sottotipo più comune e rappresenta circa il 78% dei pazienti con GT tipo II e tipo III (variante funzionale nel recettore) che costituiscono circa il 14% e l’8% dei casi, rispettivamente.9

GPIIb/IIIa (integrina αIIbβ3) è un recettore eterodimero presente in grandi quantità nella membrana plasmatica delle piastrine. L’attivazione di questa integrina e il legame di ligandi solubili sono essenziali per l’aggregazione piastrinica. Nello stato di riposo, l’integrina ha una bassa affinità per i ligandi. Durante l’attivazione delle piastrine, guidata dall’esposizione ad agonisti solubili o alla matrice subendoteliale, la segnalazione cellulare “dall’interno” genera un cambiamento conformazionale nella GPIIb/IIIa che permette un legame ad alta affinità per il fibrinogeno, che serve da “ponte” ad altre piastrine attivate, formando infine il tappo piastrinico. La proteina chinasi C (PKC), il fattore di scambio guanina-nucleotide regolato dal diaglicerolo I (CalDAG-GEFI o RASGRP2) e la fosfoinositide 3-chinasi (PI3K) partecipano a questa via di segnalazione. La successiva segnalazione “esterna” innesca la secrezione di ulteriori granuli, le interazioni citoscheletriche (che permettono la diffusione delle piastrine), la stabilizzazione e la ritrazione del coagulo per consolidare il coagulo di fibrina. Le Kindlins (inclusa la kindlin-3) e le taline sono regolatori chiave dell’attivazione dell’integrina.1110

La trombastenia di Glanzmann è solitamente causata da un’espressione ridotta o assente di αIIb o β3, da anomalie nel ripiegamento della proteina, da un’elaborazione post-traslazionale difettosa o dal trasporto di una delle due subunità dell’integrina che causa una ridotta espressione di superficie, o da anomalie che riguardano la funzione della proteina. Altri difetti modificano la funzione dell’integrina alterando la tasca di legame del ligando (interfaccia tra αIIb e β3), che modifica il dominio citoplasmatico e influenza il legame dei regolatori, o blocca l’integrina nella forma attivata.

Base molecolare della trombastenia di Glanzmann

I geni ITGA2B e ITGB3 sono localizzati sui cromosomi 17q21.31 e 17q21.32, rispettivamente, e sono espressi indipendentemente. La GT è causata da varianti patogene in entrambi gli alleli di uno dei due geni; varianti patogene concomitanti in entrambi i geni, ma che colpiscono solo un allele di ciascuno, non sono note per causare la GT. A causa dell’eredità autosomica recessiva, l’eterozigosi composta è frequente, tranne che in gruppi etnici selezionati dove l’omozigosi è più probabile a causa della consanguineità. Una più alta percentuale di varianti patogene si verifica in ITGA2B, probabilmente a causa delle maggiori dimensioni di questo gene con 30 esoni che codificano 1.039 aminoacidi, rispetto a ITGB3 che è composto da 15 esoni con 788 aminoacidi.7 I fenotipi clinici associati a entrambi i geni sono indistinguibili.12

Le varianti patogene nonsense, missense e splice site sono comuni e sono state descritte anche grandi delezioni e duplicazioni, sebbene rare.13 Le varianti missense patogene compromettono la biosintesi delle subunità nei megacariociti o inibiscono il trasporto dei complessi pro-αIIbβ3 dal reticolo endoplasmatico (ER) all’apparato di Golgi o l’esportazione dei complessi maturi verso la superficie cellulare. Una grande proporzione di varianti colpisce la regione dell’elica β di αIIb e i domini del fattore di crescita epiteliale di β3.14

Un diverso tipo di variante che colpisce regioni specifiche di questi geni è stato descritto più recentemente per causare una lieve macrotrombocitopenia autosomica dominante15 interferendo con la formazione delle piastrine.16 Queste varianti “gain of function” causano l’attivazione spontanea di GPIIb/IIIa (αIIbβ3) colpendo i domini citoplasmatici o i residui prossimali alla membrana nei domini extracellulari. La maggior parte di questi sono in ITGB3 e colpiscono le regioni MIDAS (metal ion dependent adhesion site), ADMI-DAS (adjacent to MIDAS) o SyMBS (synergistic metal ion binding site). Una piccola parte è stata riportata in ITGA2B e colpisce la sequenza intracellulare conservata GFFKR.17

Sintomi clinici e diagnosi

Fenotipo emorragico

Con le integrine αIIb e β3 che partecipano all’emostasi primaria, le manifestazioni emorragiche sono tipicamente porpora, epistassi (60-80%), sanguinamento gengivale (20-60%), e menorragia (60-90%). Il sanguinamento gastrointestinale sotto forma di melena o ematochezia è presente nel 10-20%, e l’1-2% sviluppa un’emorragia intracranica.9 Il sanguinamento mucocutaneo può essere spontaneo o verificarsi dopo un trauma minimo. L’epistassi è la causa più comune di sanguinamento grave, soprattutto nella popolazione pediatrica, e il rischio di gravi emorragie nasali diminuisce con l’età in quanto il plesso arterioso settale diventa meno friabile e i bambini abbandonano l’abitudine di mettersi le dita nel naso. La menorragia è altamente prevalente nelle femmine affette e c’è un rischio maggiore di sanguinamento grave al momento del menarca a causa dell’influenza prolungata degli estrogeni sull’endometrio proliferativo che si verifica durante i cicli anovulatori. Le complicazioni emorragiche durante la gravidanza non sono comuni; tuttavia, il rischio di emorragia ostetrica al momento del parto e del post-partum è alto. L’ematuria e l’emartrosi spontanea sono state descritte in alcuni casi, ma di solito non fanno parte del fenotipo del sanguinamento.

Sono stati sviluppati diversi punteggi di sanguinamento con l’obiettivo di standardizzare la valutazione del sanguinamento e facilitare la diagnosi dei pazienti con un sospetto disturbo di sanguinamento ereditario. Questi sono strumenti utili che aiutano nella comunicazione del fenotipo di sanguinamento nel contesto clinico e di ricerca; tuttavia, non sono stati ampiamente convalidati per i pazienti con disturbi ereditari della funzione piastrinica. Pertanto, non sono stati stabiliti cutoff specifici per definire un punteggio di sanguinamento positivo per questa popolazione.18 Questo è di particolare rilevanza nel GT, perché mentre i tipi di sanguinamento sono coerenti tra gli individui, il grado di sanguinamento è altamente variabile. Data la gravità di questo disturbo, storicamente, la maggior parte dei pazienti è stata diagnosticata nell’infanzia (prima dei 5 anni di età), ma ci sono alcuni pazienti che raggiungono l’età adulta senza avere emorragie gravi.9 In generale, la gravità delle emorragie (ad eccezione della menorragia e delle emorragie associate alla gravidanza) diminuisce con l’età.

Fenotipo di laboratorio

Sulla valutazione dello striscio di sangue periferico al microscopio ottico dovrebbero esserci conta e dimensioni normali delle piastrine con granularità normale. Se l’emorragia è grave e/o cronica, i pazienti possono avere un’emoglobina bassa, microcitosi e un’aumentata larghezza della distribuzione dei globuli rossi da carenza secondaria di ferro. Altre anomalie dell’emocromo completo (CBC), suggeriscono una diagnosi alternativa.

I test di routine ordinati nel workup di un paziente con sanguinamento anormale, come il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina attivato (aPTT) e il fibrinogeno, sono solitamente normali, a meno che un paziente sia valutato nel contesto di un’emorragia acuta significativa e abbia evidenza di coagulopatia consumativa.

L’analizzatore della funzione piastrinica (PFA)-100 fornisce una misura della funzione piastrinica sotto forte taglio. È conveniente in quanto utilizza campioni di sangue intero a basso volume ed è ampiamente disponibile per i medici. Tempi di chiusura molto prolungati (>300 secondi) sono compatibili con la GT ma non specifici, poiché altri disturbi, come la grave malattia di von Willebrand, la sindrome di Bernard Soulier e l’afibrinogenemia, possono produrre lo stesso risultato. Tuttavia, un PFA-100 normale ha un valore predittivo negativo molto alto per il GT e virtualmente esclude questa diagnosi.19

Nonostante la sua disponibilità limitata e la necessità di campioni di grandi dimensioni e di un trattamento immediato, l’aggregometria a trasmissione luminosa delle piastrine (LTA) rimane il gold standard nella diagnosi clinica del GT. Si basa sulla diminuzione della torbidità generata dagli agglutinati o aggregati piastrinici nel plasma ricco di piastrine dopo l’esposizione a diversi agonisti. La diminuzione/assenza di aggregazione (<10%) con tutti gli agonisti fisiologici, insieme ad una normale risposta di agglutinazione alla ristocetina (mediata da GPIb-IX-V), è il classico pattern osservato nei pazienti con GT.20 A causa della grande variabilità nei risultati di aggregazione piastrinica e del significativo effetto delle variabili pre-analitiche su questo test, si raccomanda la conferma dei risultati in un secondo campione.

Questo è disponibile in diversi centri nel mondo. Mentre può essere eseguito in campioni di sangue intero e usando volumi più bassi, non ci sono prove sufficienti per supportare una sensibilità e una riproducibilità equivalenti rispetto alla LTA.21 C’è una certa utilità clinica per questo test nei casi in cui l’accesso alla LTA è difficile; tuttavia, i pazienti dovrebbero essere preferibilmente indirizzati per la valutazione in un centro che ha la capacità di LTA almeno una volta per confermare la diagnosi.

Questo valuta le carenze quantitative di glicoproteina di superficie delle piastrine usando anticorpi fluorescenti coniugati che sono specifici verso la GP.22 Questo test può essere eseguito in bassi volumi di campioni spediti per l’analisi; tuttavia, non identificherà i difetti di tipo III (funzionali) che sono causati da difetti qualitativi ma non quantitativi nella GPIIb/IIIa (Figura 1).

Diagnosi differenziale

Il deficit di adesione dei leucociti di tipo III (LAD-III) è un disordine autosomico recessivo causato da varianti patogene nel gene kindlin 3 FERMT323 che presenta anche il fallimento dell’attivazione dell’integrina “inside-out” nelle piastrine, nei globuli bianchi e nelle cellule endoteliali,11 causando emorragie, infezioni e alterata guarigione delle ferite. A causa del difetto funzionale dell’integrina che colpisce le piastrine, questi pazienti hanno lo stesso modello di aggregazione piastrinica di quelli con GT e simile al GT di tipo III (variante), ma hanno una normale espressione della glicoproteina piastrinica mediante citometria a flusso. La disfunzione associata dei neutrofili che porta a frequenti infezioni batteriche e alterata guarigione delle ferite nei pazienti con LAD-III può aiutare i medici a distinguere questi pazienti da quelli con GT.

RASGRP2 codifica il fattore di scambio I di calcio e diacilglicerolo-regolato guanina (CalDAG-GEFI), una proteina che partecipa anche alla segnalazione “dentro fuori” delle integrine. Le varianti patogene di questo gene portano a una disfunzione piastrinica autosomica recessiva non sindromica caratterizzata da emorragie moderate o gravi e da una ridotta aggregazione piastrinica con ADP ed epinefrina e, in alcuni casi, con acido arachidonico, collagene e trombina.24

La sindrome di Bernard Soulier (BSS) è anche un disordine autosomico recessivo causato da varianti patogene in GP1BA, GP1BB e GP9. La presentazione clinica in termini di fenotipo di sanguinamento è molto simile alla GT; tuttavia, la BSS è relativamente facile da distinguere a causa della macrotrombocitopenia, LTA piastrinica con aggregazione normale con tutti gli agonisti tranne la ristocetina, e valutazione delle proteine (es.La GT acquisita è tipicamente causata da anticorpi con specificità contro la GPIIb/IIIa (o epitopi vicini) che bloccano l’interazione del recettore con il fibrinogeno e il fattore von Willebrand. Si presenta con una grave emorragia mucocutanea ad insorgenza tardiva in presenza di una conta piastrinica normale25 ed è solitamente secondaria a disturbi autoimmuni, linfoproliferativi o plasmacellulari. Anche i farmaci, in particolare gli antitrombotici che bloccano la GPIIb/IIIa come abciximab, eptifibatide e tirofiban, sono stati implicati.26 L’assenza di sanguinamento per tutta la vita e la presenza di un disturbo sistemico concomitante dovrebbero indurre il medico a sospettare questa diagnosi.

Conferma molecolare

L’analisi genetica è clinicamente utile per la conferma della diagnosi, l’identificazione dei portatori a rischio, la consulenza sul rischio riproduttivo per una determinata coppia/famiglia e per la diagnosi genetica prenatale o preimpianto definitiva. La consulenza genetica gioca un ruolo essenziale nel processo dei test genetici, ottenendo il consenso informato sulle considerazioni uniche, i benefici e le limitazioni dei test genetici, e affrontando le complessità dell’applicazione clinica o dei risultati molecolari, i risultati inaspettati, le varianti di significato incerto e le implicazioni familiari per i rischi medici o le relazioni biologiche. I consulenti genetici possono supportare i medici fornendo una consulenza genetica pre e post-test ai pazienti e alle famiglie nel contesto clinico, e possono anche aiutare i medici nella selezione e nell’ordinazione dei test, e nel navigare nel processo per ottenere l’approvazione dell’assicurazione per il pagamento. Questo è particolarmente importante nei sistemi sanitari con più pagatori e più opzioni di test. Poiché i laboratori commerciali offrono diversi servizi, il medico dovrebbe avere familiarità con la metodologia di test e le eventuali limitazioni correlate.

Dato il fenotipo altamente specifico del GT, dopo che gli studi di aggregazione piastrinica e la citometria a flusso sono stati eseguiti, il test genetico di ITGA2B e ITGB3 solo, in contrasto con un approccio di pannello che include più altri geni, è appropriato (Figura 2). L’analisi delle sequenze rileverà la stragrande maggioranza delle varianti patogene; quando il sequenziamento non riesce a identificare entrambe le varianti patogene in un paziente con GT, dovrebbe essere considerata l’analisi specifica della delezione/duplicazione.

L’analisi mirata delle varianti, che dovrebbe far risparmiare tempo e denaro, può essere eseguita in popolazioni con una o più varianti patogene note e alti tassi di consanguineità; tuttavia, con questo approccio, una seconda variante GT nello stesso gene potrebbe non essere rilevata.27 L’analisi mirata delle varianti è meglio adottata quando la variante patogena in ogni allele è stata identificata in un individuo affetto.

Cura delle varianti e iniziative di standardizzazione

Negli ultimi anni, sono state prese diverse iniziative per fornire una guida per l’analisi e la segnalazione dei risultati molecolari, in particolare in termini di classificazione delle varianti quando si attribuisce la patogenicità. Negli Stati Uniti, l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) e l’Association for Molecular Pathology (AMP) hanno pubblicato nel 2015 delle linee guida per l’interpretazione delle varianti, fornendo un quadro di riferimento per i laboratori molecolari clinici.14 Mentre queste linee guida sono state estremamente utili nella pratica di laboratorio, non sono specifiche della malattia e rimangono sfide significative quando applicate a particolari stati patologici. Nel tentativo di affrontare questa limitazione e di migliorare la qualità, la coerenza e l’accesso ai dati genomici clinici, la risorsa ClinGen, finanziata dal National Institutes of Health (NIH), sta conducendo iniziative che includono la formazione di Variant Curation Expert Panels (VCEP). Ogni VCEP consiste in un team interistituzionale di esperti provenienti da specialità complementari, dai campi dell’ematologia e della genetica, dal mondo accademico e dall’industria, che lavorano in collaborazione con l’obiettivo di adattare i criteri ACMG per specifici geni o disturbi.28

Il Platelet Disorder Variant Curation Expert Panel (VCEP) creato nel 2018 e sostenuto dall’American Society of Hematology, è composto da 28 scienziati e clinici internazionali esperti in ematologia e genetica, e ha lavorato all’adattamento delle regole ACMG per l’interpretazione delle varianti in ITGA2B e ITGB3. Gli obiettivi di questa collaborazione sono di produrre dati di curatela delle varianti di alta qualità che siano pubblicamente disponibili e di creare una struttura per la curatela delle varianti GT che permetta ad altri di avvicinarsi sistematicamente e in modo completo ai dati genetici incontrati nelle impostazioni cliniche e di ricerca.

Il VCEP ha usato stime di prevalenza e dati di popolazione per definire criteri di frequenza allelica che alla fine servono come prova autonoma, forte o di supporto per classificare le varianti come benigne, che è un compito difficile nei disturbi rari per i quali non sono disponibili i dati di incidenza precisi. La competenza clinica è stata fondamentale nel definire il fenotipo da un punto di vista di presentazione clinica (fenotipo emorragico) e di laboratorio clinico (studi di aggregazione piastrinica e di espressione delle glicoproteine), che insieme sono unici nel GT. La conoscenza della biologia molecolare del disordine ha permesso di eliminare i codici che non si applicano a questo stato di malattia e i punti per l’analisi di segregazione sono stati modificati tenendo conto dell’ereditarietà della malattia, della bassa frequenza e del fenotipo clinico specifico. Una considerazione speciale è stata data alla definizione del tipo di saggi che forniscono prove funzionali di qualità in diversi sistemi e modelli in vivo e in vitro. Le regole specifiche della malattia sono state testate in un sottoinsieme di varianti che saranno caricate su ClinVar con una valutazione a 3 stelle. Le varianti valutate da ClinGen VCEP approvate ricevono anche un’etichetta di approvazione della US Food and Drug Administration (FDA). Una descrizione dettagliata delle specifiche delle regole per GT sarà presto disponibile al pubblico.

Gestione

I pazienti con GT traggono vantaggio dall’essere gestiti in un centro con esperienza nei disturbi emorragici ereditari, con accesso al personale che è in grado di fornire raccomandazioni e trattamenti in qualsiasi momento della giornata, e traggono anche vantaggio dall’essere forniti direttamente con allarmi medici e informazioni sul contatto medico di emergenza e sul trattamento da presentare quando cercano cure urgenti da clinici che non hanno familiarità con la loro storia clinica. L’educazione su come evitare i farmaci da banco che aumentano il rischio di sanguinamento, come gli antinfiammatori non steroidei e i prodotti a base di aspirina, dovrebbe essere fornita. I farmaci da prescrizione che possono influenzare l’emostasi devono essere attentamente monitorati.29

Gestione emostatica

Il trattamento delle emorragie nei pazienti con GT comprende la gestione delle emorragie acute o croniche e la prevenzione delle complicazioni emorragiche al momento delle procedure. La scelta del trattamento dipende dalla gravità dell’emorragia (Tabella 1), dalla disponibilità dei prodotti e dalle risposte precedenti alla terapia, ed è simile per alcuni aspetti alla gestione dei pazienti con altri disturbi emorragici gravi. Si noti che la desmopressina (DDAVP), comunemente usata nella malattia di von Willebrand e in altri disturbi più lievi della funzione piastrinica, è di utilità clinica limitata nel trattamento del GT (Tabella 1).

Il fattore VII attivato ricombinante (rFVIIa) è approvato dall’Agenzia europea dei medicinali (EMA) e dalla FDA per il trattamento dei pazienti con GT. L’approvazione di questo farmaco ha cambiato il panorama del trattamento del GT e ha permesso di ottenere migliori risultati emostatici in tutti i pazienti, soprattutto quelli che non rispondono alle trasfusioni di piastrine. Il dosaggio ottimale e l’intervallo delle dosi variano a seconda del centro e della situazione clinica. Le dosi tipiche per le emorragie acute sono 90 mcg/kg per via endovenosa (IV) ogni 2-6 ore fino al raggiungimento dell’emostasi (almeno 3 dosi). Il dosaggio perioperatorio è di 90 mcg/kg immediatamente prima dell’intervento chirurgico e ogni due ore durante la procedura, con dosi ogni 2-6 ore post-operatorie per prevenire l’emorragia post-chirurgica.30 L’efficacia di questo farmaco nel trattamento dell’emorragia acuta è elevata31 se iniziato precocemente nel corso del sanguinamento e usato in combinazione con altri trattamenti emostatici. È anche utile per la gestione perioperatoria.32 Sebbene si siano verificati casi di tromboembolismo durante la terapia con rFVIIa in pazienti GT, rimane un farmaco sicuro in questa popolazione, con bassi tassi di reazioni avverse.

Trasfusione

I pazienti con GT hanno un alto rischio di sviluppo di isoanticorpi, con fino al 30% dei pazienti che sviluppano anticorpi anti-GPIIb/IIIa o anti-HLA dopo trasfusione di piastrine.33 I pazienti con varianti patogene che causano codoni di stop prematuri e che portano a GPIIb/IIIa assente sono a più alto rischio di alloimmunizzazione anti GPIIb/IIIa rispetto a quelli con altri tipi di varianti (81% vs. 25%).34 Una volta sviluppati questi anticorpi, il paziente può non rispondere più alla trasfusione di piastrine. Per questo motivo, le trasfusioni di piastrine dovrebbero essere riservate solo agli interventi chirurgici maggiori, alle emorragie pericolose per la vita e alle emorragie significative che non rispondono alla misura di cui sopra. Le trasfusioni in donne in età riproduttiva dovrebbero idealmente essere evitate perché gli anticorpi possono attraversare la placenta e colpire il feto.35

Trapianto di midollo osseo

Il trapianto di cellule staminali allogeniche è stato eseguito con successo in pazienti selezionati con gravi emorragie ricorrenti usando un condizionamento di intensità ridotta con buoni risultati clinici.3736 La presenza nel ricevente di anticorpi antipiastrinici che colpiscono l’innesto rimane una sfida in questa popolazione di pazienti.38

La gravidanza

Le donne incinte con GT hanno un alto tasso di complicazioni e sono meglio gestite in un centro specializzato con un team multidisciplinare. Mentre la maggior parte delle complicazioni riguardano il sanguinamento e si verificano al momento del parto, la gestione delle pazienti GT incinte dovrebbe iniziare nel periodo prenatale. È importante la consulenza sui rischi associati alla gravidanza e lo screening del padre nelle famiglie consanguinee per identificare i feti a rischio. L’identificazione degli anticorpi HLA o GPIIb/IIIa durante la gravidanza, che sono presenti fino al 70% delle pazienti, è fondamentale per la pianificazione del parto. In generale, l’anestesia regionale è controindicata e il supporto con rFVIIa e antifibrinolitici viene dato per i parti vaginali con l’opzione di aggiungere la trasfusione di piastrine per i parti cesarei.39 L’emorragia primaria post-partum è comune e una grande percentuale di donne richiederà la trasfusione di globuli rossi. I medici devono essere consapevoli che, data la variabilità fenotipica di questo disturbo, circa la metà delle donne con GT che sono incinte potrebbero non essere a conoscenza della diagnosi.35

Direzioni future

La terapia genica è molto promettente nel fornire una cura per i pazienti con GT, con progressi significativi fatti utilizzando diverse tecniche, vettori e organismi modello.4240 Tuttavia, sono ancora necessari ulteriori progressi che permettano la trasmissione sicura del gene e l’espressione stabile in modelli umani.33

Sfide in corso

Nonostante i progressi nella comprensione della fisiopatologia, la relativa facilità di accesso alle tecniche di laboratorio clinico e i recenti miglioramenti nelle opzioni di trattamento (come la rFVIIa), rimangono molte sfide nella cura dei pazienti con questa rara malattia. L’accesso ai medici e ai laboratori con le competenze e le risorse necessarie per diagnosticare e trattare la GT è difficile, soprattutto nelle aree del mondo con risorse limitate. L’analisi dei dati su larga scala e la ricerca clinica sono problematiche dato il numero limitato di pazienti disponibili e i finanziamenti molto limitati per le malattie rare. Iniziative attraverso la Federazione Mondiale dell’Emofilia per la cura clinica e collaborazioni multinazionali tra cui il Registro della Trombastenia di Glanzmann per l’analisi degli esiti clinici, e la condivisione dei dati molecolari attraverso la creazione di database accessibili al pubblico hanno fatto passi importanti per colmare le lacune. Tuttavia, sono necessari maggiori investimenti per garantire tempestivamente DeepL a cure di qualità, fino a quando una vera cura per la malattia è sviluppata.

Footnotes

Controlla la versione online per le informazioni più aggiornate su questo articolo, i supplementi online e le informazioni sulla authorship & disclosures: www.haematologica.org/content/105/4/888

Ricevuto il 18 dicembre 2019.
Accettato il 7 febbraio 2020.

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