Trattamento della schizofrenia con cariprazina: dalla ricerca clinica alla pratica clinica. Esperienze del mondo reale e raccomandazioni di un gruppo di esperti internazionali

Cariprazina: posto nella terapia, caratteristiche del paziente

Quali sono le condizioni cliniche più frequenti per le quali utilizza la cariprazina nella sua clinica?

I membri del gruppo hanno indicato l’uso della cariprazina in pazienti con un ampio spettro di sintomi o condizioni (Tabella 1). La cariprazina è stata prescritta più spesso per i pazienti che presentano il loro primo episodio di psicosi – in generale questi tendono ad essere pazienti più giovani; non è stata riportata sufficiente esperienza clinica con la cariprazina in pazienti anziani (oltre 65 anni). Gli altri due gruppi principali considerati “candidati di prima linea” per la cariprazina sono quelli con sintomi prevalentemente negativi e quelli con sindrome metabolica, compresi i gruppi etnici/non caucasici con diversi profili metabolici.

Dosi di cariprazina più frequentemente utilizzate nella pratica clinica

Quali sono le dosi di cariprazina più frequentemente utilizzate nella sua clinica? Per i pazienti con un primo episodio di psicosi, il consenso generale è stato che la maggior parte dei pazienti può essere gestita con successo con 1,5-3,0 mg, ma questo dipende da diverse questioni, come la gravità dei sintomi e l’impostazione del trattamento (comunità / pazienti), con sintomi più gravi che spesso richiedono dosi più elevate, e altre caratteristiche del paziente, per esempio il BMI (un BMI più elevato di solito richiede periodi più lunghi per raggiungere lo stato stazionario e quindi i livelli terapeutici e può richiedere un programma di titolazione più veloce o una dose iniziale più alta, per raggiungere prima le concentrazioni ematiche terapeutiche). Quando sono presenti sintomi gravi, di solito è necessario raggiungere rapidamente una dose più alta (4,5/6 mg). Il panel ha giudicato che i pazienti con agitazione che sono trattati con cariprazina molto spesso hanno bisogno di un trattamento aggiuntivo con una benzodiazepina o un altro agente sedativo (Vedi: “Uso di farmaci concomitanti e durata della terapia per gruppo di pazienti/setting” – pazienti con insonnia o agitazione). In questi casi, la cariprazina è solitamente necessaria a dosi di 4,5-6 mg. Se compaiono effetti collaterali come l’acatisia, il dosaggio deve essere ridotto (vedi: sezione “Natura, incidenza e gestione degli effetti collaterali e il ruolo dell’aggiustamento del trattamento/sospensione”). Quando la cariprazina viene usata per trattare un paziente con schizofrenia e agitazione acuta, il vantaggio è che può essere continuata a lungo termine evitando così la necessità di iniziare con un farmaco antipsicotico sedativo e poi cambiare trattamento dopo che la fase acuta è passata. La maggioranza del panel ha ritenuto che i pazienti resistenti al trattamento richiedono il dosaggio più alto (6,0 mg). Una gran parte dei medici ha riportato miglioramenti nei sintomi con 3,0 mg, in particolare effetti favorevoli a lungo termine sui sintomi negativi con 3,0 mg senza la necessità di aumentare il dosaggio. È stata menzionata la possibilità di utilizzare il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) per l’ottimizzazione della dose e per rispondere alle differenze individuali nel corso della terapia. La figura 1 riporta i dosaggi di cariprazina utilizzati dal gruppo di lavoro per trattare la schizofrenia nella loro pratica clinica (Fig. 1).

Dosi di cariprazina usate dal Panel (%) per trattare la schizofrenia nella loro pratica clinica

Procedure usate nel passaggio da altri antipsicotici alla cariprazina, up-titration e tempo di osservazione degli effetti benefici: trattamento acuto/mantenimento

La considerazione principale nel passaggio di pazienti stabili che hanno bisogno di cambiare farmaco a causa di effetti collaterali, o per affrontare meglio i sintomi negativi residui/disabilità cognitive, è quella di evitare ricadute e il panel era d’accordo sulla necessità di garantire che una dose efficace di cariprazina sia raggiunta prima del tapering. In alcuni casi, il rischio di un aumento degli effetti collaterali è compensato dall’evitare le ricadute, ma è importante ottenere un equilibrio. La lunga emivita della cariprazina ha dato ragione all’opinione che può essere up-titrata rapidamente seguita da aggiustamenti finali della dose giornaliera, mentre i livelli ematici aumentano gradualmente, fino allo stato stazionario secondo precedenti indagini farmacocinetiche. Dopo la somministrazione di dosi multiple, le concentrazioni medie di cariprazina e DCAR hanno raggiunto lo stato stazionario a circa 1-2 settimane e i livelli medi di DDCAR si sono avvicinati allo stato stazionario a circa 4-8 settimane, in uno studio di 12 settimane. Utilizzando l’emivita della cariprazina totale (la somma della cariprazina e dei suoi principali metaboliti attivi DCAR e DDCAR) è stato stimato un tempo di 3 settimane per uno stato stazionario. La modellazione farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione è stata utilizzata per studiare la relazione longitudinale esposizione-risposta per la cariprazina totale nei pazienti arruolati nel programma di sviluppo clinico. L’esposizione totale alla cariprazina era significativamente correlata alle riduzioni dei punteggi totali della Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) e le concentrazioni plasmatiche tipiche allo stato stazionario dopo 3,0 e 4,5 mg/giorno erano associate al 50% delle riduzioni tipiche massime dei punteggi PANSS. La durata del passaggio dipende dal tipo di farmaco(i) che il paziente ha già prescritto e il TDM può essere utile per l’ottimizzazione della dose. Nell’esperienza del gruppo, il passaggio dall’agonista parziale aripiprazolo può essere fatto in 1 settimana o meno, ma un tempo di sovrapposizione più lungo è necessario quando si passa da farmaci come risperidone o aloperidolo. Si deve prestare attenzione nel down-titolare farmaci con pronunciati effetti antistaminergici/antimuscarinici come olanzapina, quetiapina o clozapina. In pazienti stabili, il passaggio dal risperidone non è solitamente associato a un rimbalzo istaminergico/muscarinico. Tuttavia, un rimbalzo dopaminergico è possibile e quindi una sovrapposizione di almeno 2-3 settimane è solitamente raccomandata. Se il paziente è stabile e trattato con olanzapina, quetiapina o clozapina, lo switch sarà di solito eseguito in un periodo di tempo più lungo (3-4 settimane) a causa del rischio di rimbalzo antistaminergico/muscarinico e dopaminergico. Strategie di switch “plateau” sovrapposte (la concentrazione ematica effettiva del nuovo farmaco viene raggiunta prima di ridurre/sospendere l’altro) e il co-trattamento transitorio con farmaci, come le benzodiazepine (per esempio, lorazepam 1-4 mg/die) sono utilizzati per superare i fenomeni di rebound che possono complicare il periodo iniziale dello switch. Il tempo impiegato per l’up-titration della cariprazina dipende in una certa misura dal setting e da questioni pratiche: nel setting per acuti è di solito eseguito più velocemente che negli ambulatori, in base alla frequenza delle visite e alle diverse urgenze delle situazioni cliniche (Tabella 2). Con i pazienti ambulatoriali che possono essere visti meno frequentemente, ci vuole più tempo per up-titrate/switch con farmaci con lunga emivita. Una parte dei pazienti, circa il 25%, sperimenta acatisia quando si passa alla cariprazina, il che diminuisce la probabilità di uno switch di successo, poiché i pazienti sono riluttanti a continuare. In questi casi, il dosaggio viene aumentato in modo graduale a intervalli più lunghi (per esempio, 2 settimane). Questo richiede più tempo ma migliora l’efficacia e l’aderenza a lungo termine (vedi: sezione “Natura, incidenza e gestione degli effetti collaterali e il ruolo dell’aggiustamento/interruzione del trattamento”). Il tempo per osservare gli effetti benefici dipende dal paziente e dal dosaggio utilizzato: i miglioramenti si osservano in circa 1 mese per i sintomi positivi, ma i sintomi negativi complessi richiedono fino a 6 mesi e più per migliorare.

Uso di farmaci concomitanti e durata della terapia per gruppo di pazienti/setting

Pazienti con insonnia o agitazione

Una sezione trasversale di chi risponde prescriverebbe una benzodiazepina per trattare l’insonnia ma per alcuni l’uso di una benzodiazepina dipende dal setting e dal rischio di dipendenza e altri effetti collaterali, come l’attivazione paradossale, la sedazione, le cadute e i sintomi da sospensione se il farmaco viene interrotto troppo rapidamente (Fig. 2a). Gli antidepressivi, come la mirtazapina o il trazodone, o gli antipsicotici sedativi a basse dosi, possono essere alternative alle benzodiazepine. Allo stesso modo, per gestire l’agitazione concomitante il gruppo è stato distribuito in modo da aggiungere una benzodiazepina (che ha avuto il punteggio più alto) o un secondo agente antipsicotico/antidepressivo sedativo, ma non a dosi antipsicotiche, o evitare di usare due antipsicotici, cioè interrompere la cariprazina e cambiare antipsicotico (Fig. 2b).

Medicine usate dal gruppo per trattare l’insonnia concomitante (a) e l’agitazione (b)

Risposta parziale ai sintomi positivi o negativi

Nei pazienti che mostrano risposte parziali ai sintomi positivi dopo un trattamento con cariprazina per un periodo di 2-3 settimane, un’opzione è quella di aumentare la dose di cariprazina al dosaggio più alto. Se questo non è adeguato, si aggiunge un altro antipsicotico (Fig. 3a). Allo stesso modo, se c’è una risposta parziale per i sintomi negativi, la dose può essere aumentata e/o aggiungere un antidepressivo e/o aggiungere/cambiare con un altro antipsicotico (Fig. 3b). Il ruolo delle terapie non farmacologiche non dovrebbe, tuttavia, essere sottovalutato – se c’è una risposta parziale per i sintomi negativi, allora il paziente può essere motivato ad iniziare psicoterapie o interventi di riabilitazione come la riabilitazione cognitiva e il training delle abilità sociali, che poi possono avere un effetto sinergico/additivo.

Strategie impiegate quando c’è una risposta parziale per i sintomi positivi (a) e i sintomi negativi (b)

Terapia di combinazione

Il panel ha riportato che la monoterapia con cariprazina è indicata per i pazienti con disturbi dello spettro schizofrenico. Tuttavia, per le risposte parziali e per i pazienti con comorbidità (disturbo schizoaffettivo, agitazione, aggressività, abuso di sostanze) possono essere necessarie combinazioni (Fig. 4). È importante assicurarsi che non ci siano interazioni farmacologiche per evitare effetti collaterali come vertigini, sonnolenza, confusione e difficoltà di concentrazione. Inoltre, non è consigliabile usare la carbamazepina, o un altro induttore del CYP3A4, in combinazione con la cariprazina; inoltre, i medici dovrebbero valutare molto attentamente l’aggiunta di acido valproico nelle donne, a causa del rischio teratogeno. La cariprazina può essere somministrata in combinazione con il litio in pazienti a rischio di suicidio.

Frequenza (%) della cariprazina come monoterapia e in combinazione

Natura, incidenza e gestione degli effetti collaterali e il ruolo dell’aggiustamento/revoca del trattamento

L’evento avverso più comune e clinicamente fastidioso con cariprazina è l’acatisia (Fig. 5). L’aumento del peso corporeo, le sindromi metaboliche e i cambiamenti cardiovascolari non sono riportati come particolarmente problematici. In molti casi, quando la cariprazina viene interrotta non è per mancanza di efficacia ma per eventi avversi che dipendono dal paziente. Nella maggior parte dei casi gli eventi avversi sono gestiti con successo attraverso la riduzione del dosaggio o, nel caso di acuta acatisia, la combinazione a breve termine con una benzodiazepina o un beta-bloccante.

Effetti collaterali (%) più comunemente osservati nella pratica clinica quotidiana dei medici

Raccomandazioni per individuare il trattamento con cariprazina per i pazienti con schizofrenia

A causa dello specifico profilo farmacodinamico, (agonista parziale dei recettori della dopamina D2/D3, con un’affinità decuplicata per il recettore D3 con agonismo parziale per il recettore della serotonina 5HT1A, nonché antagonismo ai recettori 5HT2B e 5HT2A e per il recettore dell’istamina H1), i membri del panel giudicano la cariprazina un farmaco con importanti vantaggi clinici e farmacologici rispetto ad altri agenti antipsicotici. Il vantaggio principale è assunto nella sua efficacia superiore nel trattamento dei sintomi negativi della schizofrenia, che rappresenta un importante passo avanti per i pazienti, gli assistenti e gli operatori sanitari. Il panel ha preso atto delle prove sulla capacità della cariprazina di ridurre i fastidiosi effetti collaterali che spesso inducono i pazienti a interrompere alcuni degli altri antipsicotici, tra cui gli anticolinergici (secchezza delle fauci, costipazione, ritenzione urinaria, esacerbazione degli effetti pericolosi del glaucoma ad angolo chiuso), anti-adrenergici (ipotensione ortostatica), antistaminergici (sedazione, aumento di peso) e metabolici (aumento di peso, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi) così come un rischio ridotto di aritmie.

Il panel ha raccomandato i pazienti con sintomi negativi – che sono tra gli aspetti più debilitanti della schizofrenia – come gruppo target per la cariprazina (Fig. 6) . L’importanza di preparare un piano di trattamento a lungo termine è talvolta persa di vista, in particolare quando i sintomi acuti positivi rilevanti hanno innescato le decisioni iniziali di trattamento. Se la strategia antipsicotica iniziale non migliora significativamente i sintomi negativi, un cambio di farmaco può essere necessario una volta che i sintomi positivi sono trattati. In molte situazioni gli operatori sanitari si concentrano sulla fase acuta della schizofrenia (psicosi), perché è la più “urgente”, ma la risoluzione dei sintomi negativi o degli effetti collaterali viene solo rimandata. Inoltre, la sedazione è un problema importante nella gestione della schizofrenia: può essere gradita nella fase acuta, ma è dannosa nel lungo termine, poiché impedisce ai pazienti di funzionare e di concentrarsi sul futuro e in alcuni casi causa la non aderenza dei pazienti. I pazienti schizofrenici con problemi metabolici stanno morendo 15 anni prima, tra l’altro, a causa di problemi metabolici quindi un farmaco come la cariprazina con un basso livello di problemi metabolici – c’è stato un recente rapporto di un’inversione della sindrome metabolica con la cariprazina – rappresenta un importante progresso nella gestione di questo gruppo di pazienti .

Gruppi di pazienti che il gruppo di esperti ha ritenuto potessero beneficiare del trattamento con cariprazina

Quando la cariprazina viene somministrata all’inizio ai pazienti al primo episodio psicotico (acuti/pazienti/in comunità) per controllare sia i sintomi positivi che quelli negativi, la necessità di uno switch una volta controllati i sintomi positivi potrebbe essere inferiore (Fig. 6). 6).

Un altro gruppo di pazienti in cui il gruppo ha ritenuto che la cariprazina possa fare la differenza è nei pazienti con schizofrenia e concomitante disturbo da uso di sostanze. Una gran parte dei pazienti che il panel vede con schizofrenia consuma anche droghe illecite e ci sono scelte di trattamento limitate che possono fare la differenza. Se un paziente continua, per esempio, a fumare cannabis, è non aderente o parzialmente aderente e non vuole prendere una formulazione depotenziata, la lunga emivita e l’azione non sedativa della cariprazina la rendono il farmaco di scelta. Le voglie sono una parte del ciclo continuo della dipendenza e alcuni agenti possono prevenire le voglie (droghe illecite/alcol) bloccando i recettori (ad esempio, i recettori NMDA, oppioidi e dopamina) associati ai segnali che fanno scattare la ricaduta. La cariprazina è un agonista parziale dei recettori della dopamina D2/D3 e come tale può avere un ruolo nel ridurre le voglie nei pazienti schizofrenici con disturbo da uso di sostanze. In uno studio su animali, la cariprazina ha superato l’aripiprazolo nel diminuire l’effetto gratificante della cocaina e nell’evitare le ricadute dopo un periodo di astinenza dalla cocaina e dai relativi stimoli. I pazienti con agitazione lieve o moderata possono beneficiare della cariprazina, a condizione che venga aggiunto un secondo agente (come il lorazepam). Il panel ha ritenuto che la cariprazina non sia una prima scelta per i pazienti con agitazione grave (Fig. 6).

Le combinazioni di antipsicotici sono comunemente usate nella schizofrenia refrattaria quando un singolo agente non allevia adeguatamente i sintomi, ma ci sono prove limitate sui benefici di questa strategia. La cariprazina migliora il funzionamento sociale e come tale può avere un posto come terapia aggiuntiva (a bassi dosaggi) in pazienti resistenti al trattamento, compresi quelli su clozapina o su antipsicotici a lunga durata d’azione (LAI). A nostra conoscenza, non sono stati condotti finora studi randomizzati e controllati per testare la combinazione di cariprazina e clozapina o cariprazina e LAI. Infatti, i risultati delle meta-analisi delle combinazioni antipsicotiche indicano che i dati sono insufficienti e che sono necessari più studi. Tuttavia, un recente documento di Guinart e Correl, ha valutato le prove esistenti e ha concluso che “le prove di un’efficacia superiore rispetto alla monoterapia antipsicotica sono scarse (forse con l’eccezione della riduzione dei sintomi negativi quando si combina un agonista parziale D2 e un antagonista D2)”. Quindi, la combinazione clozapina-cariprazina o LAI cariprazina è di interesse, soprattutto per i casi di pazienti con schizofrenia resistente al trattamento che non rispondono ai trattamenti più supportati.