Teflaro

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo D’Azione

Ceftaroline è un farmaco antibatterico cefalosporino.

Farmacodinamica

Come per altri agenti antimicrobici beta-lattamici, il tempo in cui la concentrazione plasmatica non legata di ceftarolina supera la concentrazione minima inibitoria (MIC) dell’organismo infettante ha dimostrato la migliore correlazione con l’efficacia in un modello di infezione neutropenica della coscia murina con S. aureus e S. pneumoniae.

L’analisi dell’esposizione-risposta degli studi ABSSSI di Fase 2/3 supporta il regime di dosaggio raccomandato di Teflaro 600 mg ogni 12 ore per infusione endovenosa in 1 ora. Per gli studi CABP di fase 3, non è stato possibile identificare una relazione esposizione-risposta a causa della gamma limitata di esposizioni alla ceftarolina nella maggior parte dei pazienti.

Elettrofisiologia cardiaca

In uno studio randomizzato, controllato con placebo e crossover sul QTc completo, a 54 soggetti sani è stata somministrata una singola dose di Teflaro 1500 mg, placebo e un controllo positivo per infusione IV nell’arco di 1 ora. Alla dose di 1500 mg di Teflaro, non è stato rilevato alcun effetto significativo sull’intervallo QTc alla concentrazione plasmatica di picco o in qualsiasi altro momento.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici medi della ceftarolina in adulti sani (n=6) con funzione renale normale dopo infusioni IV singole e multiple di 1 ora di 600 mg di ceftarolina fosamil somministrati ogni 12 ore sono riassunti nella tabella 8. I parametri farmacocinetici erano simili per la somministrazione di dosi singole e multiple.

Tabella 8: Parametri farmacocinetici medi (deviazione standard) di CeftarolineI Vin Adulti sani

Parametro	Dose singola da 600 mg somministrata come infusione da 1 oraInfusione di 1 ora (n=6)	Dosi multiple di 600 mg somministrate ogni 12 ore come infusioni di 1 ora per 14 giorni (n=6)
Cmax (mcg/mL)	19.0 (0,71)	21,3 (4,10)
Tmax (h)a	1,00 (0,92-1,25)	0,92 (0,92-1.08)
AUC (mcg- h/mL) b	56,8 (9,31)	56,3 (8,90)
T½(h)	1.60 (0,38)	2,66 (0,40)
CL (L/h)	9,58 (1,85)	9,60 (1.40)
a Riportato come mediana (range) b AUC0-∞, per somministrazione singola; AUC0-tau, per somministrazione multipla; Cmax, massima concentrazione osservata; T max, tempo di Cmax; AUC0-∞, area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo 0 a infinito; AUC0-tau, area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo di dosaggio (0-12 ore); T ½, emivita di eliminazione terminale; CL, clearance plasmatica

La Cmax e l’AUC della ceftarolina aumentano approssimativamente in proporzione alla dose nell’intervallo di dosi singole da 50 a 1000 mg. Nessun accumulo apprezzabile di ceftarolina è osservato a seguito di infusioni IV multiple di 600 mg somministrati ogni 12 ore per un massimo di 14 giorni in adulti sani con funzione renale normale.

L’esposizione sistemica (AUC), T½ e la clearance della ceftarolina erano simili dopo la somministrazione di 600 mg di ceftarolina fosamil in un volume di 50 mL a soggetti sani ogni 8 ore per 5 giorni come infusione di 5 minuti o 60 minuti, e il Tmax della ceftarolina si è verificato circa 5 minuti dopo la fine dell’infusione di ceftarolina fosamil per entrambe le durate di infusione. La Cmax media (SD) di ceftarolina era 32,5 (4,82) mcg/mL per la durata dell’infusione di 5 minuti (n=11) e 17,4 (3,87) mcg/mL per la durata dell’infusione di 60 minuti (n=12).

Distribuzione

Il legame medio di ceftarolina alle proteine plasmatiche umane è circa il 20% e diminuisce leggermente con l’aumento delle concentrazioni oltre 1-50 mcg/mL (14,5-28,0%). Il volume mediano (range) di distribuzione allo stato stazionario di ceftarolina in maschi adulti sani (n=6) dopo una singola dose IV da 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata era di 20,3 L (18.3-21,6 L), simile al volume del fluido extracellulare.

Eliminazione

Metabolismo

Ceftarolina fosamil è il prodromo solubile in acqua della ceftarolina bioattiva. La ceftarolina fosamil viene convertita in ceftarolina bioattiva nel plasma da un enzima fosfatasi e le concentrazioni del profarmaco sono misurabili nel plasma principalmente durante l’infusione IV. L’idrolisi dell’anello beta-lattamico della ceftarolina si verifica per formare il metabolita microbiologicamente inattivo, ad anello aperto, ceftarolina M-1. Il rapporto medio (SD) tra ceftarolina M-1 e ceftarolina AUC0-∞ nel plasma dopo una singola infusione IV da 600 mg di ceftarolina fosamil in adulti sani (n=6) con funzione renale normale è 28% (3,1%).

Quando incubata con microsomi epatici umani in pool, la ceftarolina era metabolicamente stabile (< 12% di turnover metabolico), indicando che la ceftarolina non è un substrato per gli enzimi CYP450 epatici.

Escrezione

La ceftarolina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente dai reni. In seguito alla somministrazione di una singola dose IV di 600 mg di ceftarolina fosamil radiomarcata ad adulti maschi sani (n=6), circa l’88% della radioattività è stata recuperata nelle urine e il 6% nelle feci entro 48 ore. Della radioattività recuperata nelle urine circa il 64% è stato escreto come ceftarolina e circa il 2% come ceftarolina M-1. La clearance renale media (SD) della ceftarolina era 5,56 (0,20) L/h, suggerendo che la ceftarolina è eliminata prevalentemente per filtrazione glomerulare.

Popolazioni specifiche

Pazienti con insufficienza renale

Dopo la somministrazione di una singola dose IV di 600 mg di Teflaro, l’AUC0-∞ media geometrica della ceftarolina in soggetti con lieve (CrCl > da 50 a ≤ 80 mL/min, n=6) o moderata (CrCl > da 30 a ≤ 50 mL/min, n=6) insufficienza renale era rispettivamente del 19% e del 52% più alta, rispetto ai soggetti sani con funzione renale normale (CrCl > 80 mL/min, n=6). In seguito alla somministrazione di una singola dose IV di 400 mg di Teflaro, l’AUC0-∞ media geometrica della ceftarolina in soggetti con grave (CrCl ≥ 15 a ≤30 mL/min, n=6) compromissione renale è stata superiore del 115% rispetto a soggetti sani con funzione renale normale (CrCl > 80 mL/min, n=6). Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave.

Una singola dose di 400 mg di Teflaro è stata somministrata a soggetti con ESRD (n=6) 4 ore prima o 1 ora dopo l’emodialisi (HD). La media geometrica dell’AUC0-∞ della ceftarolina dopo l’infusione post-HD è stata superiore del 167% rispetto ai soggetti sani con funzione renale normale (CrCl > 80 mL/min, n=6). Il recupero medio di ceftarolina nel dialisato dopo una sessione di 4 ore di HD è stato di 76,5 mg, ovvero il 21,6% della dose somministrata. Si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con ESRD (definito come CrCL < 15 mL/min), compresi i pazienti in HD.

Pazienti con insufficienza epatica

La farmacocinetica della ceftarolina nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. Poiché la ceftarolina non sembra subire un metabolismo epatico significativo, la clearance sistemica della ceftarolina non dovrebbe essere significativamente influenzata dalla compromissione epatica.

Pazienti geriatrici

Dopo la somministrazione di una singola dose IV da 600 mg di Teflaro a soggetti anziani sani (≥ 65 anni di età, n=16), l’AUC0-∞ media geometrica della ceftarolina era ~33% più alta rispetto ai soggetti giovani adulti sani (18-45 anni di età, n=16). La differenza nell’AUC0-∞ era principalmente attribuibile ai cambiamenti legati all’età nella funzione renale. L’aggiustamento del dosaggio di Teflaro nei pazienti anziani deve essere basato sulla funzione renale.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica della ceftarolina è stata valutata in pazienti adolescenti (età da 12 a 17 anni, n=7) con funzione renale normale dopo la somministrazione di una singola dose di 8 mg/kg IV di Teflaro (o 600 mg per soggetti di peso > 75 kg). La clearance plasmatica media e il volume di distribuzione della fase terminale per la ceftarolina in soggetti adolescenti erano simili a quelli di adulti sani (n=6) con funzione renale normale in uno studio separato dopo la somministrazione di una singola dose IV da 600 mg. Tuttavia, la Cmax media e l’AUC0-∞ per la ceftarolina nei soggetti adolescenti che hanno ricevuto una singola dose di 8 mg/kg erano inferiori del 10% e del 23% rispetto ai soggetti adulti sani che hanno ricevuto una singola dose IV da 600 mg. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno dimostrato che la farmacocinetica della ceftarolina nei pazienti pediatrici da 2 mesi a < 18 anni di età era simile a quella dei pazienti adulti dopo aver tenuto conto del peso e dei cambiamenti maturativi. Non sono state previste differenze clinicamente significative nell’AUC della ceftarolina nei pazienti da 12 giorni a 2 mesi di età postnatale e con ≥34 settimane di età gestazionale rispetto agli adulti e ai pazienti pediatrici di 2 mesi di età e più anziani quando viene somministrato il dosaggio raccomandato approvato per ogni popolazione di pazienti. .

Gender

Dopo la somministrazione di una singola dose IV di 600 mg di Teflaro a maschi anziani sani (n=10) e femmine (n=6) e giovani adulti sani (n=6) e femmine (n=10), la Cmax media e l’AUC0-∞ per la ceftarolina erano simili tra maschi e femmine, sebbene ci fosse una tendenza per una Cmax (17%) e un’AUC0-∞ (615%) più alte nei soggetti femminili. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha identificato alcuna differenza significativa nell’AUC0-tau della ceftarolina in base al sesso nei pazienti di fase 2/3 con ABSSSI o CABP. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Ragazza

L’analisi farmacocinetica di popolazione è stata eseguita per valutare l’impatto della razza sulla farmacocinetica della ceftarolina utilizzando i dati degli studi ABSSSI e CABP di fase 2/3 per adulti. Non sono state osservate differenze significative nell’AUC0-tau della ceftarolina nei gruppi di razza bianca (n=35), ispanica (n=34) e nera (n=17) per i pazienti ABSSSI. I pazienti arruolati negli studi CABP erano prevalentemente classificati come bianchi (n=115); quindi c’erano troppo pochi pazienti di altre razze per trarre delle conclusioni. Non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio in base alla razza.

Studi di interazioni farmacologiche

Nessuno studio clinico di interazione farmaco-farmaco è stato condotto con Teflaro. C’è un minimo potenziale di interazioni farmaco-farmaco tra Teflaro e substrati, inibitori o induttori del CYP450; farmaci noti per essere sottoposti a secrezione renale attiva; e farmaci che possono alterare il flusso sanguigno renale.

Studi in vitro in microsomi epatici umani indicano che la ceftarolina non inibisce i principali isoenzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4. Studi in vitro su epatociti umani dimostrano inoltre che la ceftarolina e il suo metabolita inattivo ad anello aperto non sono induttori di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4/5. Pertanto, non ci si aspetta che Teflaro inibisca o induca la clearance dei farmaci che sono metabolizzati da queste vie metaboliche in modo clinicamente rilevante.

L’analisi farmacocinetica della popolazione non ha identificato alcuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione alla ceftarolina (Cmax e AUC0-tau) nei pazienti di fase 2/3 con ABSSSI o CABP che assumevano farmaci concomitanti che sono noti inibitori, induttori o substrati del sistema del citocromo P450; farmaci anionici o cationici noti per essere sottoposti a secrezione renale attiva; e farmaci vasodilatatori o vasocostrittori che possono alterare il flusso sanguigno renale.

Microbiologia

Meccanismo d’azione

Ceftaroline è un farmaco antibatterico cefalosporino con attività in vitro contro batteri Gram-positivi e negativi. L’azione battericida della ceftarolina è mediata attraverso il legame alle proteine essenziali di legame alla penicillina (PBPs). La ceftarolina è battericida contro S. aureus grazie alla sua affinità per PBP2a e contro Streptococcus pneumoniae grazie alla sua affinità per PBP2x.

Resistenza

Ceftaroline non è attivo contro i batteri Gram-negativi che producono beta-lattamasi a spettro esteso (ESBLs) delle famiglie TEM, SHV o CTX-M, carbapenemasi della serina (come KPC), metallobeta-lattamasi di classe B, o classe C (cefalosporinasi AmpC). Anche se la resistenza incrociata può verificarsi, alcuni isolati resistenti ad altre cefalosporine possono essere suscettibili alla ceftarolina.

Interazione con altri antimicrobici

Studi in vitro non hanno dimostrato alcun antagonismo tra ceftarolina o altri agenti antibatterici comunemente usati (ad es, vancomicina, linezolid, daptomicina, levofloxacina, azitromicina, amikacina, aztreonam, tigeciclina e meropenem).

Attività antimicrobica

La ceftarolina ha dimostrato di essere attiva contro la maggior parte dei seguenti batteri, sia in vitro che in infezioni cliniche.

Infezioni della pelle

Batteri Gram-positivi

Staphylococcus aureus (compresi gli isolati sensibili alla meticillina eresistenti)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae

Batteri Gram-negativi

Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Klebsiella oxytocaAcquired Bacterial Pneumonia (CABP)

Batteri Gram-positivi

Streptococcus pneumonia
Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)

Batteri Gram-negativi

Haemophilus influenza
Klebsiella pneumonia
Klebsiella oxytoca
Escherichia coli

Sono disponibili i seguenti dati in vitro, ma il loro significato clinico è sconosciuto. Almeno il 90% dei seguenti batteri mostra una concentrazione minima inibitoria (MIC) in vitro inferiore o uguale al punto di rottura suscettibile per ceftarolina contro isolati di genere o gruppo di organismi simili. Tuttavia, l’efficacia della ceftarolina nel trattamento delle infezioni cliniche dovute a questi batteri non è stata stabilita in studi clinici adeguati e ben controllati.

Batteri Gram-positivi

Streptococcus dysgalactiae

Batteri Gram-negativi

Citrobacter koseri
Citrobacter freundii
Enterobacter cloacae
Enterobacter aerogenes
Moraxella catarrhalis
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Haemophilus parainfluenzae

Metodi di test di suscettibilità

Per informazioni specifiche riguardanti i criteri interpretativi dei test di suscettibilità e i metodi di test associati e gli standard di controllo qualità riconosciuti dalla FDA per questo farmaco, si prega di vedere: https://www.fda.gov/STIC

Studi clinici

Infezioni batteriche acute della cute e della struttura cutanea (ABSSSI)

Pazienti adulti

Un totale di 1396 adulti con infezioni complicate della cute e della struttura cutanea clinicamente documentate sono stati arruolati in due identici studi randomizzati, randomizzati, multicentrici, multinazionali, in doppio cieco, studi di non-inferiorità (Trials 1 e 2) che confrontavano Teflaro (600 mg somministrati per via endovenosa in 1 ora ogni 12 ore) con vancomicina più aztreonam (1 g di vancomicina somministrato per via endovenosa in 1 ora seguito da 1 g di aztreonam somministrato per via endovenosa in 1 ora ogni 12 ore). La durata del trattamento era da 5 a 14 giorni. Un passaggio alla terapia orale non era permesso. La popolazione Modified Intent-to-Treat (MITT) ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi quantità di farmaco in studio secondo il loro gruppo di trattamento randomizzato. La popolazione clinicamente valutabile (CE) ha incluso i pazienti nella popolazione MITT che hanno dimostrato una sufficiente aderenza al protocollo.

Per valutare l’effetto di trattamento della ceftarolina, è stata condotta un’analisi su 797 pazienti con ABSSSI (come una cellulite profonda/estensiva o un’infezione della ferita) per i quali l’effetto di trattamento degli antibatterici può essere supportato da prove storiche. Questa analisi ha valutato i tassi di responder basati sul raggiungimento sia della cessazione della diffusione della lesione che dell’assenza di febbre al giorno 3 dello studio nel seguente sottogruppo di pazienti:

Pazienti con lesioni di dimensioni ≥ 75 cm² e con uno dei seguenti tipi di infezione:

• Ascesso maggiore con ≥ 5 cm di eritema circostante
• Infezione della ferita
• Cellulite profonda/estensiva

I risultati di questa analisi sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9: Risposte cliniche al giorno 3 dello studio da due studi ABSSSI di fase 3 per adulti

	Teflaro n/N (% )	Vancomicina/ Aztreonam n/N (% )	Differenza di trattamento (2sided 95% CI)
ABSSSITrial 1	148/200 (74.0)	135/209 (64.6)	9.4 (0.4, 18.2)
ABSSSITrial 2	148/200 (74.0)	128/188 (68.1)	5.9 (-3.1, 14.9)

Le analisi specificate nel protocollo comprendevano i tassi di guarigione clinica al Test of Cure (TOC) (visita da 8 a 15 giorni dopo la fine della terapia) nelle popolazioni co-primarie CE e MITT (Tabella 10) e i tassi di guarigione clinica al TOC per patogeno nella popolazione Microbiologically Evaluable (ME) (Tabella 11). Tuttavia, non ci sono dati storici sufficienti per stabilire l’entità dell’effetto del farmaco per i farmaci antibatterici rispetto al placebo a un punto temporale TOC. Pertanto, i confronti tra Teflaro e vancomicina più aztreonam basati sui tassi di risposta clinica al TOC non possono essere utilizzati per stabilire la non inferiorità.

Tabella 10: Tassi di guarigione clinica al TOC da due studi ABSSSI di fase 3 per adulti

	Teflaro n/N (% )	Vancomicina/ Aztreonam n/N (% )	Differenza di trattamento (2sided 95% CI)
Trial 1
CE	288/316 (91.1)	280/300 (93.3)	-2.2 (-6.6, 2.1)
MITT	304/351 (86.6)	297/347 (85.6)	1.0 (-4.2, 6.2)
Trial 2
CE	271/294 (92.2)	269/292 (92.1)	0.1 (-4.4., 4.5)
MITT	291/342 (85.1)	289/338 (85.5)	-0.4 (-5.8, 5.0)

Tabella 11: Tassi di guarigione clinica al TOC per agente patogeno da due studi integrati di fase 3 ABSSSI per adulti

	Teflaro n/N (%)	Vancomicina/ Aztreonam n/N (%)
Gram-positivo:
MSSA (sensibile alla meticillina)	212/228 (93.0%)	225/238 (94,5%)
MRSA (resistente alla meticillina)	142/152 (93.4%)	115/122 (94,3%)
Streptococcus pyogenes	56/56 (100%)	56/58 (96.6%)
Streptococcus agalactiae	21/22 (95,5%)	18/18 (100%)
Gram-negativo:
Escherichia coli	20/21 (95.2%)	19/21 (90,5%)
Klebsiella pneumoniae	17/18 (94.4%)	13/14 (92,9%)
Klebsiella oxytoca	10/12 (83.3%)	6/6 (100%)

Tra i 693 pazienti della popolazione MITT nel braccio Teflaro nei due studi ABSSSI, 20 pazienti avevano batteriemia S. aureus al basale (nove MRSA e undici MSSA). Tredici di questi venti pazienti (65%) erano responders clinici per l’ABSSSI al giorno 3 dello studio e 18/20 (90%) sono stati considerati successi clinici per l’ABSSSI al TOC.

Pazienti pediatrici

Lo studio ABSSSI pediatrico era uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, controllato attivo in pazienti pediatrici da 2 mesi a < 18 anni di età.

Un totale di 163 bambini da 2 mesi a < 18 anni di età con ABSSSI clinicamente documentata sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, multinazionale, a gruppi paralleli, a controllo attivo che confrontava Teflaro con vancomicina o cefazolina (ciascuno con aztreonam opzionale). La durata del trattamento è stata da 5 a 14 giorni. Era consentito il passaggio alla terapia orale con cefalexina, clindamicina o linezolid dopo il giorno 3 dello studio. La popolazione Modified Intent-to-Treat (MITT) ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto qualsiasi quantità di farmaco in studio secondo il loro gruppo di trattamento randomizzato.

L’obiettivo primario era di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Teflaro. Lo studio non era alimentato per l’analisi inferenziale comparativa dell’efficacia, e nessun endpoint di efficacia è stato identificato come primario.

Per valutare l’effetto del trattamento di Teflaro, è stata condotta un’analisi in 159 pazienti con ABSSSI nella popolazione MITT. Questa analisi ha valutato i tassi di responder basati sul raggiungimento sia della cessazione della diffusione delle lesioni che dell’assenza di febbre al giorno 3 dello studio.

La risposta clinica al giorno 3 dello studio è stata dell’80,4% (86/107) per il gruppo ceftarolina e del 75,0% (39/52) per il gruppo di confronto, con una differenza di trattamento del 5.4% (95% CI di —7.8, 20.3).

I tassi di guarigione clinica alla visita di prova di guarigione (da 8 a 15 giorni dopo la fine della terapia) per lo studio pediatrico ABSSSI erano 94.4% (101/107) per Teflaro e 86.5% (45/52) per il comparatore, con una differenza di trattamento di 7.9 (95% CI —1.2, 20.2). Gli esiti indeterminati si sono verificati a tassi del 5,6% (6/107) per il gruppo ceftarolina e 11,5% (6/52) per il gruppo di confronto, e i tassi di fallimento clinico erano 0% (0/107) per il gruppo ceftarolina e 1,9% (1/52) per il gruppo di confronto.

La sicurezza e l’efficacia di Teflaro sono state valutate in un singolo studio che ha arruolato 11 pazienti pediatrici con un’età gestazionale di ≥34 settimane e un’età postnatale da 12 giorni a meno di 2 mesi di età con infezioni note o sospette. La maggior parte dei pazienti (8 su 11) ha ricevuto 6 mg/kg di Teflaro ogni 8 ore come infusione endovenosa (IV) per 60 minuti.

Polmonite batterica acquisita in comunità (CABP)

Pazienti adulti

Un totale di 1231 adulti con diagnosi di CABP sono stati arruolati in due randomizzati, multicentrici, multinazionali, in doppio cieco, non-inferiorità (Trial 1 e 2) confrontando Teflaro (600 mg somministrati per via endovenosa in 1 ora ogni 12 ore) con ceftriaxone (1 g di ceftriaxone somministrato per via endovenosa in 30 minuti ogni 24 ore). In entrambi i gruppi di trattamento del CABP Trial 1, due dosi di claritromicina orale (500 mg ogni 12 ore) sono state somministrate come terapia aggiuntiva a partire dal giorno 1 dello studio. Nessuna terapia aggiuntiva con macrolidi è stata usata nel CABP Trial 2. I pazienti con MRSA noto o sospetto sono stati esclusi da entrambi gli studi. I pazienti con infiltrati polmonari nuovi o progressivi alla radiografia del torace e segni e sintomi coerenti con la CABP con la necessità di ricovero e terapia IV sono stati arruolati negli studi. La durata del trattamento era da 5 a 7 giorni. Non era consentito il passaggio alla terapia orale. Tra tutti i soggetti che hanno ricevuto qualsiasi quantità di farmaco in studio nei due studi CABP, i tassi di mortalità a 30 giorni per tutte le cause erano 11/609 (1,8%) per il gruppo Teflaro contro 12/610 (2,0%) per il gruppo ceftriaxone, e la differenza nei tassi di mortalità non era statisticamente significativa.

Per valutare l’effetto di trattamento della ceftarolina, è stata condotta un’analisi in pazienti CABP per i quali l’effetto di trattamento degli antibatterici può essere sostenuto da prove storiche. L’endpoint dell’analisi richiedeva che i soggetti soddisfacessero i criteri di segno e sintomo al giorno 4 della terapia: un responder doveva sia (a) essere in condizioni stabili, in base a temperatura, frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione sanguigna, saturazione di ossigeno e stato mentale; (b) mostrare un miglioramento dal basale su almeno un sintomo di tosse, dispnea, dolore pleurico al petto o produzione di espettorato, mentre non peggiorava su nessuno di questi quattro sintomi. L’analisi ha utilizzato una popolazione microbiologica intention-to-treat (popolazione mITT) contenente solo soggetti con un patogeno batterico confermato al basale. I risultati di questa analisi sono presentati nella tabella 12.

Tabella 12: Tassi di risposta al giorno 4 dello studio (72-96 ore) da due studi CABP di fase 3 per adulti

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Differenza di trattamento (2sided 95% CI)
CABP Trial 1	48/69 (69.6%)	42/72 (58.3%)	11.2 (-4.6,26.5)
CABP Trial 2	58/84 (69,0%)	51/83 (61,4%)	7,6 (-6,8,21.8)

Le analisi specificate nel protocollo comprendevano i tassi di guarigione clinica al TOC (da 8 a 15 giorni dopo la fine della terapia) nelle popolazioni co-primarie Modified Intent-to-Treat Efficacy (MITTE) e CE (Tabella 13) e i tassi di guarigione clinica al TOC per patogeno nella popolazione Microbiologically Evaluable (ME) (Tabella 14). Tuttavia, non ci sono dati storici sufficienti per stabilire l’entità dell’effetto del farmaco per i farmaci antibatterici rispetto al placebo a un punto temporale TOC. Pertanto, i confronti tra Teflaro e ceftriaxone basati sui tassi di risposta clinica al TOC non possono essere utilizzati per stabilire la non inferiorità. Nessuno dei due studi ha stabilito che il Teflaro fosse statisticamente superiore al ceftriaxone in termini di tassi di risposta clinica. La popolazione MITTE ha incluso tutti i pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi quantità di farmaco in studio secondo il loro gruppo di trattamento randomizzato e che si trovavano nella classe di rischio III o IV del PORT (Pneumonia Outcomes Research Team). La popolazione CE ha incluso i pazienti della popolazione MITTE che hanno dimostrato una sufficiente aderenza al protocollo.

Tabella 13: Tassi di guarigione clinica al TOC da due studi CABP di fase 3 per adulti

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )	Differenza di trattamento (2sided 95 % CI)
CABP Trial 1
CE	194/224 (86.6%)	183/234 (78,2%)	8,4 (1,4, 15,4)
MITTE	244/291 (83,8%)	233/300 (77.7%)	6,2 (-0,2, 12,6)
CABP Trial 2
CE	191/232 (82,3%)	165/214 (77.1%)	5.2 (-2.2, 12.8)
MITTE	231/284 (81.3%)	203/269 (75.5%)	5.9 (-1.0, 12.8)

Tabella 14: Tassi di guarigione clinica al TOC per agente patogeno da due studi CABP integrati di fase 3 per adulti

	Teflaro n/N (% )	Ceftriaxone n/N (% )
Gram-positivo:
Streptococcus pneumoniae	54/63 (85,7%)	41/59 (69.5%)
Staphylococcus aureus (solo isolati sensibili alla meticillina)	18/25 (72,0%)	14/25 (56,0%)
Gram-negativi:
Haemophilus influenzae	15/18 (83,3%)	17/20 (85,0%)
Klebsiella pneumoniae	12/12 (100%)	10/12 (83.3%)
Klebsiella oxytoca	5/6 (83,3%)	7/8 (87,5%)
Escherichia coli	10/12 (83,3%)	9/12 (75.0%)

Pazienti pediatrici

Lo studio pediatrico CABP era uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, controllato attivo in pazienti pediatrici da 2 mesi a < 18 anni di età.

Un totale di 161 bambini con una diagnosi di CABP sono stati arruolati in uno studio randomizzato, multicentrico, multinazionale, controllato attivo che confrontava Teflaro con ceftriaxone. Sono stati arruolati nello studio i pazienti con infiltrati polmonari nuovi o progressivi alla radiografia del torace e segni e sintomi coerenti con la CABP, tra cui insorgenza acuta o peggioramento dei sintomi di tosse, tachipnea, produzione di espettorato, grugnito, dolore al petto, cianosi o aumento del lavoro respiratorio con necessità di ricovero e terapia endovenosa. La durata del trattamento è stata da 5 a 14 giorni. Un passaggio alla terapia orale con amoxicillina clavulanata è stato permesso il giorno 4 dello studio.

L’obiettivo primario era di valutare la sicurezza e la tollerabilità di Teflaro. Lo studio non era alimentato per l’analisi comparativa dell’efficacia inferenziale, e nessun endpoint di efficacia è stato identificato come primario.

Per valutare l’effetto del trattamento di Teflaro, è stata condotta un’analisi in 143 pazienti con CABP nella popolazione MITT. Questa analisi ha valutato i tassi di responder al giorno 4 dello studio sulla base del raggiungimento di un miglioramento in almeno 2 dei 7 sintomi (tosse, dispnea, dolore toracico, produzione di espettorato, brividi, sensazione di calore/febbre e intolleranza all’esercizio fisico o letargia) e di un peggioramento in nessuno di questi sintomi.

La risposta clinica al giorno 4 dello studio era del 69.2% (74/107) per Teflaro e 66,7% (24/36) per il comparatore, con una differenza di trattamento del 2,5% (95% CI di —13,9, 20,9).

I tassi di cura clinica al test di guarigione erano 87,9% (94/107) per Teflaro e 88,9% (32/36) per il comparatore, con una differenza di trattamento di -1,0 (95% CI di —11,5, 14,1).