Sviluppo traslazionale di difluorometilornitina (DFMO) per il trattamento del neuroblastoma

Il neuroblastoma è un tumore infantile in cui gli oncogeni MYC sono comunemente attivati per guidare la progressione tumorale. La sopravvivenza per i bambini con neuroblastoma ad alto rischio rimane scarsa nonostante il trattamento che incorpora chemioterapia ad alte dosi, supporto di cellule staminali, chirurgia, radioterapia e immunoterapia. Si cercano trattamenti più efficaci e meno tossici e un approccio in fase di sviluppo clinico comporta la riproposizione del farmaco antiprotozoo difluorometilornitina (DFMO; Eflornithine) come un neuroblastoma terapeutico. DFMO è un inibitore irreversibile dell’ornitina decarbossilasi (Odc), un gene bersaglio di MYC, oncogene in buona fede, e l’enzima di limitazione della sintesi delle poliammine. DFMO è approvato per il trattamento dell’encefalite da Trypanosoma brucei gambiense (“malattia del sonno africana”) poiché le poliammine sono essenziali per la proliferazione di questi protozoi. Tuttavia, le poliammine sono anche critiche per la proliferazione delle cellule dei mammiferi e la scoperta che MYC regola in modo coordinato tutti gli aspetti del metabolismo delle poliammine suggerisce che le poliammine possono essere richieste per sostenere la promozione del cancro da MYC. Il blocco preventivo della sintesi di poliammina è sufficiente a bloccare l’inizio del tumore in un modello murino transgenico di neuroblastoma guidato da MYCN, sottolineando la necessità delle poliammine in questo processo. Inoltre, i regimi di deplezione di poliammina esercitano una potente attività antitumorale anche in modelli preclinici di neuroblastoma consolidato, in combinazione con numerosi agenti chemioterapici e anche in tumori con caratteristiche genetiche sfavorevoli come la mutazione MYCN, ALK o TP53. Questo ha portato alla sperimentazione di DFMO in studi clinici per i bambini con neuroblastoma. Gli attuali disegni di prova includono la sperimentazione di DFMO a basse dosi da solo (2.000 mg/m(2)/giorno) a partire dal completamento della terapia standard, o dosi più elevate combinate con la chemioterapia (fino a 9.000 mg/m(2)/giorno) per i pazienti con malattia recidivata che è progredita. In questa revisione discuteremo considerazioni importanti per la progettazione futura di studi clinici basati su DFMO per il neuroblastoma, concentrandoci sulla necessità di definire meglio i principali meccanismi di attività antitumorale per i regimi di deplezione della poliammina. Verranno discusse le attività Putative DFMO che sono sia intrinseche alle cellule tumorali (mirando al principale driver oncogenico, MYC) che estrinseche alle cellule tumorali (alterando il microambiente tumorale per sostenere l’immunità antitumorale). La comprensione dei meccanismi dell’attività di DFMO è fondamentale per determinare come potrebbe essere meglio sfruttata nei prossimi studi clinici. Questo approccio meccanicistico fornisce anche una piattaforma con cui la sperimentazione preclinica iterativa utilizzando modelli tumorali traslazionali può integrare i nostri approcci clinici.