Stima della velocità di filtrazione glomerulare nelle persone con più di 85 anni: confronti tra le equazioni CKD-EPI, MDRD-IDMS e BIS1 | Nefrología

Introduzione

L’insufficienza renale cronica è un problema di salute a livello mondiale e la prevalenza aumenta con l’invecchiamento della popolazione. Secondo uno studio epidemiologico in Spagna “Epidemiology of chronic renal failure in Spain (EPIRCE)1 il 6,8% della popolazione adulta ha CKD con un GFR

mL/min/1.73m2; se la popolazione selezionata è >64 anni la prevalenza di CKD aumenta al 21,4%. La stima del GFR (eGFR) usando formule basate sui valori della concentrazione di creatinina nel siero sono le più usate per rilevare la CKD nell’intera popolazione.

Lo screening per la CKD è fatto dalla stima del GFR, basato su diverse equazioni che usano i valori della concentrazione di creatinina (Cr) nel siero,2 e la misurazione del rapporto albumina/Cr nelle urine. Questo metodo è raccomandato dalla Società spagnola di chimica clinica e patologia molecolare, dalla Società spagnola di nefrologia e dalla Società spagnola di medicina di base. Le equazioni più comuni utilizzate per la stima del GFR sono: MDRD-IDMS (Modification of Diet in Renal Disease che include 4 variabili)3 e la CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration che dipende dai valori sierici di Cr)4 Inoltre si raccomanda di utilizzare i criteri della National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI)5 per rilevare la CKD nell’intera popolazione, compresi gli individui giovani e anziani. Valori di GFR stimato (eGFR)

mL/min/1.73m2 sono contemplati come CKD ma bisogna considerare che il GFR diminuisce con l’età in modo fisiologico. Dai 30 ai 70 anni il GFR diminuisce di 0.8mL/min/1.73m2/anno e dai 70 anni il declino è di 1.05mL/min/1.73m2/anno.6 Quindi è importante prendere in considerazione altri parametri come albuminuria, anemia, iperfosfatemia, anomalie del sedimento urinario.

Ci sono rapporti sullo screening CKD nella popolazione di individui di 60-80 anni.7-9 usando equazioni per calcolare l’eGFR basato sul Cr sierico. Le informazioni sull’uso di queste equazioni in individui >85 anni sono limitate; la dieta, il peso e la superficie corporea10 sono diversi negli anziani e nei giovani. Lo studio di Gómez-Pavón et al.9 su 70 pazienti >75 anni conclude che i valori di eGFR ottenuti dal MDRD-IDMS non sono gli stessi dell’eGFR corretto dalla superficie corporea o di quello stimato dall’equazione di Cockcroft-Gault.9 L’equazione MDRD-IDMS3 non è valida per persone >72 anni ed è stata generata utilizzando solo individui con CKD. La formula CKD-EPI,4 sviluppata nel 2009, è più precisa ed è stata generata sulla base di una popolazione con GFR >60mL/min/1.73m2, è migliore della MDRD-IDMS per separare i pazienti nelle diverse fasi della CKD. Inoltre, rispetto alla MDRD-IDMS, il CKD-EPI si correla meglio con le misurazioni dirette del GFR come la clearance della creatinina e la clearance dell’iotalamato,4 e questo è vero anche nelle persone anziane11; un limite del CKD-EPI è che la valutazione è stata fatta solo in 28 pazienti con più di 80 anni in una popolazione totale di 5504 individui. Nel 2012 il Berlin Initiative Study ha generato due nuove equazioni (BIS1 e BIS2) basate su un campione di 570 pazienti >70 anni. L’equazione BIS1 include Cr sierico, età e sesso e la BIS2 include anche la cistatina C. Rispetto al BIS1, il BIS2 correla con la misurazione del GFR (clearance plasmatica dello ioexolo), ma nelle persone >70 anni si raccomanda di usare il BIS1 se non è disponibile la misurazione della cistatina C, anche se i risultati della validazione esterna di questa equazione non sono omogenei.13,14 Per quanto riguarda la misurazione del GFR calcolando la clearance del Cr, va sottolineato che esiste una secrezione tubulare di Cr che porta alla sovrastima del GFR e che questa secrezione tubulare di Cr aumenta al diminuire del GFR; inoltre e gli individui anziani avevano più difficoltà a raccogliere le urine durante le 24 ore.

Lo scopo del presente studio è quello di confrontare i risultati ottenuti utilizzando le 3 diverse equazioni per stimare il GFR: CKD-EPI, BIS1 e MDRD-IDMS, in pazienti >85 anni che frequentano le cure primarie o gli ambulatori specializzati. Analizzerà anche se il metodo per stimare il GFR ha un impatto nella classificazione dei pazienti nelle diverse fasi della CKD.

Pazienti e metodo

Questo è uno studio retrospettivo trasversale che include i dati dei pazienti da gennaio 2009 a maggio 2015. C’erano 600 pazienti >80 anni con una determinazione del Cr sierico che sono stati visti in ambulatori dell’ospedale Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina o centri di assistenza primaria della zona. I dati sono stati raccolti con l’aiuto del sistema informativo Omega 3000 (Roche Diagnostic®). Sono state raccolte le seguenti variabili: età, sesso, la biochimica del Cr sierico è stata misurata dall’autoanalizzatore Cobas 711 (Roche Diagnostic®). Il Cr sierico è stato quantificato con il metodo Jaffé cinetico compensato che offre una tracciabilità e una calibrazione diretta rispetto al metodo di riferimento della spettrometria di massa a diluizione isotopica (ID/MS). I valori di riferimento del Cr sierico con questo metodo sono

mg/dL per le femmine e mg/dL per i maschi.

L’eGFR è stato calcolato utilizzando le equazioni MDRD-IDMS,3 CKD-EPI4 e BIS1.12

Equazioni usate per calcolare l’eGFR (mL/min/1.73m2)

unità eGFR: mL/min/1.73m2; unità Cr sierico: mg/dL; ed età in anni.

Gli stadi CKD sono stati stabiliti secondo i criteri del Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO).5

Lo studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale “Nuestra Señora del Prado de Talavera de la Reina (Toledo)”.

Analisi statistica

Le variabili sono state registrate in Excel 2007 per essere successivamente analizzate con SPSS v15, Epidat 4.1 e Med-Calc v 11.3. L’età, il Cr e l’eGFR non seguivano una distribuzione normale (p

0,05, test di Shapiro-Wilk), quindi le medie sono state confrontate con il test non parametrico di Wilcoxon. Le variabili qualitative sono espresse come frequenza e percentuale; le variabili quantitative sono espresse come mediana, media e intervallo. Il grado di accordo tra le equazioni è stato valutato mediante il test di regressione non parametrico di Passing e Bablok15 e la correlazione di Pearson. La prevalenza dei diversi stadi CKD per i 3 metodi di eGFR è stata determinata; e l’accordo tra i diversi metodi è stato valutato dall’indice ponderato “κ” l’accordo lordo.

I grafici Bland-Altman16 sono stati ottenuti per stimare la deviazione tra i 3 eGFR. La significatività è stata accettata se p0,05.

Risultati

La dimensione del campione è 600, 272 maschi (45,3%), età mediana 87 (intervallo: 85-98). La tabella 1 mostra le mediane di Cr e dell’eGFR secondo le 3 equazioni separate per sesso e Cr sierico. La tabella 2 mostra le mediane di Cr e dell’eGFR secondo CKD-EPI e MDRD-IDMS e il confronto con BIS1. I valori ottenuti con BIS1 sono significativamente ridotti rispetto a MDRD-IDMS e CKD-EPI.

La stima del GFR con l’equazione BIS1 modifica la classificazione CKD in 248 (41,3%) e 188 (31,3%) rispetto alle equazioni MDRD-IDMS e CKD-EPI rispettivamente; questa differenza riguarda principalmente lo stadio 3b come mostrato in Fig. 1. Usando l’equazione BIS1, 568/600 (94,6%) degli individui presentano un eGFR

mL/min/1.73m2; questo numero cambia a 494/600 (82,3%) se il GFR è calcolato usando la formula MDRD-IDMS e cambia a 505/600 (84,2%) se il calcolo è fatto con l’equazione CKD-EPI. Se, come suggerito da altri autori,17 il valore di taglio per la CKD è fissato a eGFR 38mL/min/1.73m2 la prevalenza di CKD è del 44,4% secondo CKD-EPI, 54,3 usando BIS1 e 38,3% se il calcolo è fatto usando la formula MDRD-IDMS.

Fig. 1.

Distribuzione dell’estadio de enfermedad renal crónica según la fórmula de cálculo de FGe.

(0.11MB).

L’analisi di accordo tra MDRD-IDMS e CKD-EPI rivela un valore di kappa ponderato di 0.958 (95% CI: 0,948-0,968), mentre con l’equazione BIS1 il valore di kappa ponderato è 0,812 (95% CI: 0,789-0,936) e 0,846 (95% CI: 0,824-0,866), rispettivamente rispetto a MDRD-IDMS e CKD-EPI. Il grado di accordo tra MDRD-IDMS e CKD-EPI era 89,2%, tra BIS1 e MDRD-IDMS 59,1% e tra BIS1 e CKD-EPI 68,5%.

Tra i soggetti che sono stati cambiati di stadio CKD dopo stima da BIS1 rispetto a MDRD-IDMS, 232 (38.6%) sono stati cambiati a uno stadio superiore e 2 (03%) sono stati cambiati a 2 stadi sopra l’iniziale; 14 individui (2,3%) sono stati riclassificati a uno stadio inferiore di CKD. I cambiamenti più numerosi sono stati osservati nello stadio 3a con 120 individui (74,5%) passati allo stadio 3b dopo l’applicazione del BIS1. Con l’uso dell’equazione CKD-EPI, 172 (28,6%) soggetti sono passati a uno stadio superiore e 16 (2,6%) a uno inferiore. La maggior parte dei cambiamenti riguardava lo stadio 3a, in cui 106 (68,3%) sono stati cambiati allo stadio 3b. In relazione a MDRD-IDMS, l’equazione CKD-EPI ha cambiato 66 (11%) soggetti in uno stadio superiore e nessuno in uno stadio inferiore.

La regressione Passing-Bablok (Fig. 2) che include le diverse equazioni GFR ha prodotto i seguenti risultati: MDRD-IDMS=1,025×CKD-EPI (95% CI: 1,019-1,030)+1,36 (95% CI: 1,152-1,568) con un coefficiente di correlazione r=0,990 (95% CI: 0,989-0,992); BIS1=0,688×CKD-EPI (95% CI: 0,682-0,694)+9,074 (95% CI: 8,843-9,318) con r=0,993 (95% CI: 0,992-0.994) e BIS1=0,666×MDRD-IDMS (95% CI: 0,659-0,673)+8,401 (95% CI: 8,100-8,659) con r=0,992 (95% CI: 0,991-0,994).

Fig. 2.

Rectas de regresión de Passing-Bablock de las ecuaciones de filtrado glomerular. Rette di regressione di Passing-Bablok tra le diverse misurazioni per la stima del filtraggio glomerulare. (A) Retta di regressione MDRD4-IDMS-CKDEPI. (B) Retta di regressione BIS1-CKDEPI. (C) Recta de regresión.

(0.28MB).

I risultati del test Bland-Altman sono riportati nella tabella 4 e nella Fig. 3. Il confronto tra MDRD-IDMS e CKD-EPI è mostrato nella Fig. 3a; da valori superiori all’eGFR di 75-80mL/min/1.73m2 c’è una dispersione maggiore ma le differenze sono omogenee fino a quel valore. La Fig. 3b mostra che la differenza tra le due stime del GFR aumenta con il valore del GFR in tutto l’intervallo di valori, mentre nella Fig. 3c questo aumento si osserva fino a valori di eGFR di 75-80mL/min/1.73m2.

Tabella 4.

Analisi Bland-Altman per le 3 equazioni usate per calcolare il GFR.

	Differenze medie	95% CI		SD
MDRD-IDMS-CKD-EPI	2.7	2.5	3.0	3.4
MDRD-IDMS-BIS1	7.0	6.4	7.6	7.2
CKD-EPI-BIS1	4.2	3.8	4.7	5.6

SD: deviazione standard delle differenze medie; 95% CI: 95% intervallo di confidenza.

Fig. 3.

Diagrammi di Bland-Altman BIS1-MDRD4-IDMS. Diagrammi di Bland-Altman in cui sono riportate le differenze di FGe mediante le formule (A) MDRD4-IDMS e CKDEPI; (B) MDRD4-IDMS e BIS1 e (C) CKDEPI e BIS1. Todos los datos se expresan en mL/min/1,73m2.

(0.33MB).

Discussione

Il GFR è il metodo migliore per valutare la funzione renale ed è necessario per un uso corretto della dose di farmaci. Nella pratica clinica ci sono diverse formule disponibili per il calcolo del GFR18 in modo da evitare la raccolta di 24 ore di urina, tale procedura non è facile in questa popolazione. Recentemente, Schaeffner et al.12 hanno sviluppato 2 nuove equazioni, BIS1 e BIS2, per ottenere una migliore stima del GFR in persone di età superiore ai 70 anni.

Lopes et al.19 dimostrano che l’equazione BIS1 è più esatta di MDRD-IDMS e CKD-EPI in pazienti di età superiore agli 80 anni con un GFR

mL/min/1.73m2. Nel nostro studio abbiamo confrontato BIS con MDRD-IDMS e CKD-EPI in pazienti di età superiore a 85 anni. L’equazione BIS1 e la BIS2 sono state ottenute da una popolazione >70 anni con una media di 78,5 anni di età.

Nel nostro studio abbiamo trovato che il GFR calcolato da BIS1 è più basso che con MDRD-IDMS e CKD-EPI. La tabella 1 mostra che i valori di eGFR ottenuti utilizzando l’equazione BIS1 nelle persone con Cr sierico inferiore ai valori di riferimento sono simili indipendentemente dal sesso e i valori sono inferiori a quelli ottenuti con le equazioni MDRD-IDMS e CKD-EPI. Inoltre, c’è meno dispersione dell’eGFR calcolato con BIS1 poiché il campione utilizzato per sviluppare BIS1 è simile a quello presentato in questo studio.

Rispetto a MDRD-IDMS, la differenza delle medie è 7,7mL/min/1,73m2 (18%) e con CKD-EPI la differenza è 4,23mL/min/1,73m2 (10%). Rispetto ai risultati riportati da Schaeffner et al.,12 le differenze sono simili per MDRD-IDMS (19,6%) ma sono inferiori per CKD-EPI (19,6%). Nello studio di Koppe et al.,20 con 224 pazienti e un’età media di 75,3 anni la differenza tra i valori ottenuti con BIS1 e sia MDRD-IDMS che CKD-EPI erano simili (7 e 5%, rispettivamente). Questi risultati non sono uguali ai nostri, e la spiegazione potrebbe essere che il campione è di dimensioni diverse e la nostra popolazione è più anziana. Considerando queste differenze, le stime con BIS1 risultano in una proporzione maggiore di pazienti con CKD grave, poiché ci saranno più pazienti assegnati agli stadi 3b e 4. Questo cambiamento nella classificazione dello stadio CKD è supportato dal fatto che nelle persone con eGFR mL/min/1.73m2 c’è una migliore correlazione tra l’equazione BIS1 e la misurazione gold standard GFR20 che tra il CKD-EPI e il MDRD-IDMS e il gold standard GFR.

Il nostro studio mostra che l’uso del BIS1 produce alcune differenze nella popolazione di età superiore a 85 anni. Con questa età, i valori di eGFR usando BIS1 sono ridotti rispetto a CKD-EPI se il GFR è inferiore a 29mL/min/1.73m2. Pertanto, usando il BIS1 la prevalenza di CKD in questa popolazione aumenta indipendentemente dal fatto che il limite per la CKD sia fissato a 60 o 38mL/min/1,73m2.17,21 Con l’uso della formula BIS1 la prevalenza di CKD (GFR mL/min/1,73m2) sarebbe aumentata dell’11 e del 12,6% rispetto ai metodi CKD-EPI e MDRD-IDMS rispettivamente. Se si considera la CKD con un GFR mL/min/1,73m2 il rispettivo aumento della prevalenza sarebbe dell’8,5% e del 15,4%. Usando la formula BIS1 la percentuale di pazienti con eGFR inferiore a 30mL/min/1.73m2 inviati ai nefrologi dai medici di base sarà del 26,5%, che non è diverso rispetto a CKD-EPI ma è maggiore di MDRD-IDMS (22.8%); questa differenza del 4% è inferiore ai valori ottenuti (12%) in un altro studio condotto in Spagna22 , sebbene i pazienti in questo studio fossero >70 anni.

C’è un accordo accettabile tra i valori ottenuti con CKD-EPI e MDRD-IDMS e i pazienti sono classificati nello stesso stadio CKD, il che conferma risultati precedenti.23,24 In generale, i valori ottenuti con CKD-EPI sono inferiori a quelli ottenuti con MDRD-IDMS, quindi i pazienti vengono riclassificati in uno stadio superiore di CKD, il che è simile ad altri rapporti.25,26 Anche se la percentuale di pazienti riclassificati è solo dell’11%, è maggiore del 2,6% ottenuto in un altro studio6 che includeva 20.000 soggetti con un’età media di 73,5 anni. I valori dell’indice κ ponderato dall’equazione BIS1 rispetto a MDRD-IDMS e CKD-EPI non sono molto bassi (κ>0,8), ma i valori ottenuti dopo l’analisi dell’accordo lordo sono clinicamente inaccettabili poiché un gran numero di pazienti viene riclassificato.

L’analisi di correlazione lineare Passing-Bablok mostra una costante e proporzionale rispetto a MDRD-IDMS e CKD-EPI; quindi, i risultati ottenuti con queste due equazioni non sono scambiabili con i risultati ottenuti da BIS1. I valori derivati da BIS1 sono inferiori a quelli ottenuti con CKD-EPI e MDRD-IDMS nei pazienti con un GFR inferiore a 25mL/min/1,73m2. Ciò è illustrato anche nei grafici Bland-Altman che rivelano che maggiore è il GFR, maggiore è la differenza tra i valori di BIS1 rispetto a CKD-EPI e MDRD-IDMS. Questi risultati sono in accordo con altri rapporti che mostrano che MDRD-IDMS e CKD-EPI sovrastimano il GFR rispetto alle misurazioni dirette del GFR come gold standard, soprattutto se il GFR è superiore a 60mL/min/1,73m2 e i pazienti sono >70 anni.12,13,20 Inoltre la dispersione dei valori analizzati dal test Bland-Altman sono, in entrambi i casi, troppo grandi da un punto di vista clinico. Le differenze osservate nelle linee di regressione e nel grafico Bland-Altman indicano che è necessario modificare i valori di riferimento se il calcolo del GFR viene effettuato con il BIS1 in una popolazione anziana senza malattia renale. In questo gruppo di pazienti c’è anche una moderata sovrastima del GFR con MDRD-IDMS rispetto a CKD-EPI. Questa leggera differenza osservata nelle persone >85 anni è in contrasto con altri rapporti in pazienti più giovani in cui la differenza è maggiore27 e non è più evidente nelle persone con più di 70 anni. Crediamo che le somiglianze tra i nostri valori e MDRD-IDM siano dovute al fatto che l’equazione MDRD-IDMS è stata sviluppata in una popolazione con GFR ridotto: media 40mL/min/1.73m2 che è simile alla popolazione valutata nel presente studio. L’equazione CKD-EPI è stata sviluppata da una popolazione con GFR più alto e anche con GFR normale. Infatti il grafico Bland-Altman mostra una maggiore dispersione se il GFR è maggiore di 80mL/min/1.73m2.

Le limitazioni di questo studio includono il fatto che non rappresenta la popolazione generale perché i soggetti inclusi nello studio provenivano dalle cure primarie e dagli ambulatori specializzati di una singola area sanitaria. In alcuni pazienti si sospettava una malattia renale conclamata. La stima del numero di consultazioni ai nefrologi si è basata sull’eGFR; l’albuminuria, l’anemia, l’ematuria, il sedimento anormale o i cambiamenti nei parametri del metabolismo minerale non sono stati presi in considerazione per questo calcolo. L’equazione sviluppata nel lavoro di Schaeffner et al. era basata su una popolazione con un’alta percentuale di ipertensione (76,1%) e diabete mellito (24%); non abbiamo informazioni sulla prevalenza di diabete mellito e ipertensione o sul trattamento ricevuto che è importante nelle persone anziane. Il livello sierico della cistatina non era disponibile, quindi non è stato possibile stimare il GFR con la formula BIS2.

In conclusione, nelle persone con più di 85 anni il calcolo del GFR con diverse equazioni non è intercambiabile da un metodo all’altro. L’uso regolare della formula BIS1 in persone con più di 85 anni porta a valori di eGFR inferiori a quelli ottenuti con MDRD-IDMS o CKD-EPI, di conseguenza la prevalenza di CKD risulterà aumentata. I metodi MDRD-IDMS o CKD-EPI sovrastimano l’eGFR rispetto al BIS1 a causa della riduzione della massa corporea magra che si verifica nella senescenza. Questi valori di eGFR possono causare cambiamenti nell’aggiustamento della dose in alcuni farmaci per evitare il sovradosaggio che potrebbe verificarsi se si applicano le altre due equazioni. Si osserva che con l’uso di BIS1 i pazienti sono classificati con stadio CKD più grave, in particolare da pazienti stadio 2 sono cambiati a 3a e da 3a a 3b. Poiché i risultati di BIS1, MDRD-IDMS e CKD-EPI non sono intercambiabili, è necessario stabilire nuovi valori di riferimento del GFR per gli anziani con più di 70 anni se l’eGFR è calcolato con l’equazione BIS1; è anche necessario stabilire i limiti del GFR per definire la CKD negli anziani.

Conflitto di interesse

Gli autori dichiarano di non avere alcun potenziale conflitto di interesse in relazione al contenuto del presente articolo.