Sindrome di Heyde: una diagnosi comune in pazienti anziani con stenosi aortica grave

Abstract

La sindrome di Heyde è una triade di stenosi aortica, una coagulopatia acquisita e anemia dovuta a sanguinamento da angiodisplasia intestinale. La prova che la stenosi aortica è la causa principale di questa coagulopatia è convincente. La risoluzione dell’anemia segue solitamente la sostituzione della valvola aortica. Questo articolo discute gli studi che collegano la stenosi aortica con altre condizioni nella triade così come la diagnosi e la gestione di questa patologia complessa.

Introduzione

Nel 1958, EC Heyde pubblicò 10 casi di stenosi aortica calcifica e grave sanguinamento gastrointestinale. La combinazione di stenosi aortica calcifica e anemia da carenza di ferro dovuta a sanguinamento gastrointestinale fu descritta come sindrome di Heyde. Lo stesso anno Goldman ha esaminato 37.423 casi e ha trovato un’incidenza di 3 volte superiore al previsto di emorragia gastrointestinale nei casi di stenosi aortica. Nel 1965, Cattell ha suggerito che i pazienti con stenosi aortica potrebbe sanguinare da una lesione nel colon ascendente che non era stato dimostrato da patologi, e ha raccomandato cieco emicolectomia destra in tali pazienti come una cura per l’anemia ricorrente .

L’associazione tra stenosi aortica e angiodisplasia intestinale è stato controverso come studi retrospettivi e studi di coorte hanno raggiunto conclusioni opposte . La prova che la stenosi aortica è la causa principale della coagulopatia è molto più forte della prova per un’associazione casuale con angiodisplasia.

La sindrome di Hyde ora si riferisce a una triade di stenosi aortica, coagulopatia acquisita (sindrome di von Willebrand tipo 2A, abbreviato qui vWS-2A) e anemia dovuta a sanguinamento da angiodisplasia intestinale o da un sito idiopatico. Questo articolo esamina queste condizioni, la diagnosi e il trattamento della sindrome di Heyde.

Stenosi aortica

La calcificazione distrofica delle valvole cardiache è stata descritta da Mönckeberg nel 1904. La stenosi aortica è oggi la più comune lesione valvolare acquisita negli anziani. La prevalenza di stenosi aortica critica è dell’1-2% all’età di 75 anni, e sale al 6% a 85 anni. La causa precipitante è sconosciuta, ma l’infiammazione cronica delle valvole che causa l’ispessimento e la fusione delle cuspidi della valvola aortica e la calcificazione sembra plausibile. I fattori di rischio per la stenosi aortica sono simili a quelli dell’aterosclerosi arteriosa. La stenosi aortica critica può presentarsi con sincope, angina e dispnea.

Angiodisplasia intestinale

L’angiodisplasia può verificarsi ovunque nel tratto gastrointestinale, ma è più comune nel colon ascendente, in particolare nel cieco. In uno studio prospettico di colonscopie di 1.938 pazienti, l’angiodisplasia tipica è stata trovata nel 3% dei casi, ma l’80% era asintomatico. I siti di maggiore prevalenza delle lesioni erano l’intestino cieco (37%) e il colon sigmoide (18%). Un totale di 1-6% delle emorragie gastrointestinali in degenza sono causate dall’angiodisplasia, mentre il 30-40% delle emorragie gastrointestinali di origine oscura si trovano legate all’angiodisplasia ed è probabilmente la causa più comune di emorragia gastrointestinale inferiore negli anziani. Le angiodisplasie vengono trovate incidentalmente nel 3% dei pazienti non sanguinanti di età superiore ai 65 anni. Sono presenti nel 2,6-6,2% dei pazienti indagati per sanguinamento gastrointestinale.

Associazione tra stenosi aortica e angiodisplasia

Ci sono difficoltà metodologiche nel dimostrare collegamenti statistici o causali, in parte perché la stenosi aortica e l’angiodisplasia intestinale sono condizioni comuni negli anziani. La stenosi aortica può essere rilevata solo nelle fasi sintomatiche successive, mentre l’angiodisplasia intestinale non sempre si tradurrà in anemia, e le indagini di routine non possono rivelare che sono la causa dell’anemia di un paziente. Pertanto, la prevalenza della sindrome di Heyde non è chiara, ed è probabile che molti casi lievi rimangano non diagnosticati.

Alcuni primi studi sulla sindrome di Heyde hanno mostrato una correlazione di un murmure tipico della stenosi aortica con il sanguinamento gastrointestinale idiopatico, mentre studi successivi hanno utilizzato diagnosi ecocardiografiche ed endoscopiche. La sigmoidoscopia è l’indagine più comunemente utilizzata per visualizzare il colon, ma le diagnosi colonscopiche sono solitamente utilizzate in studi retrospettivi. Molti studi non hanno distinto l’emorragia dall’angiodisplasia non sanguinante; le valvole protesiche possono invadere gli orifizi valvolari causando una stenosi lieve (mismatch paziente-protesi).

Secondo uno studio, una stenosi aortica grave si trova fino al 15-25% dei pazienti con sanguinamento ripetuto. Mehta et al. hanno studiato 29 pazienti con angiodisplasia gastrointestinale rilevata in endoscopia con ecocardiografia, ma non hanno trovato alcun caso di stenosi aortica. Allo stesso modo, Oneglia et al. hanno studiato 59 pazienti e hanno scoperto che solo uno aveva una stenosi aortica. In uno studio prospettico, case-matched di 40 pazienti che sono stati trovati per avere angiodisplasia, Bhutani e colleghi non hanno trovato un aumento della prevalenza di stenosi aortica.

Pate e colleghi hanno studiato retrospettivamente 3,8 milioni di riassunti di scarico, e hanno trovato una significativa associazione (P < 0,0001) tra stenosi aortica e sanguinamento gastrointestinale presunto essere dovuto a angiodisplasia. L’età era statisticamente significativa come fattore di confondimento, in quanto i pazienti a cui erano state diagnosticate entrambe le condizioni erano più vecchi dei pazienti con una sola o nessuna delle due (P < 0,0001) . In un altro studio retrospettivo di 3.623 pazienti con stenosi aortica o mitrale, il sanguinamento gastrointestinale è stato trovato significativamente più comune nel gruppo stenosi aortica (P < 0.001) .

In uno studio di pazienti con diagnosi di angiodisplasia del tratto gastrointestinale in un periodo di 10 anni, ecocardiografia significativamente correlato con stenosi aortica ma non con stenosi mitrale. La stenosi aortica significativa era 2,6 volte più comune che nei controlli, e la stenosi aortica grave era 4,1 volte più comune che nella popolazione generale. Lo studio includeva pazienti diagnosticati tramite angiografia e endoscopia, in contrasto con lo studio di Bhutani et al.

Teorie eziologiche

Nel 1971, Boss e Rosenbaum descrissero la distensione dei vasi nella mucosa intestinale in casi post mortem di stenosi aortica e attribuirono la perdita di sangue a questo. L’ipossia cronica di basso grado può stimolare la vasodilatazione simpatica riflessa e il rilassamento della muscolatura liscia, progredendo verso una vera e propria ectasia delle pareti dei vasi.

Un’altra teoria è che l’ipossia della mucosa colonica potrebbe essere causata da emboli di colesterolo dalla valvola aortica o dalla forma d’onda del polso alterata nella stenosi aortica. Angiodisplasie sono state descritte nella cardiomiopatia ipertrofica, in cui si trova anche l’alterazione della forma d’onda del polso. Diversi studi che confrontano i casi di stenosi della valvola aortica e mitrale hanno dimostrato una maggiore prevalenza di sanguinamento gastrointestinale nel primo. Altre lesioni valvolari potrebbero causare ipossia cronica nella mucosa intestinale, ma non inducono forme d’onda del polso alterate. Alcuni non hanno trovato alcuna associazione della stenosi aortica con l’angiodisplasia, ma hanno trovato un’alta frequenza di polipi e tumori del colon, mentre altri hanno suggerito che la sindrome di Heyde è il risultato finale della degenerazione senile sia del tessuto valvolare aortico che della mucosa gastrointestinale .

Coagulopatia

La stenosi aortica ha dimostrato di causare la vWS-2A acquisita. Descritta per la prima volta nel 1968, nel 2000 erano stati pubblicati circa 270 casi di vWS acquisita. Nel 12% dei casi, è stata causata da un disturbo cardiovascolare. Il fattore Von Willebrand (vWF) sintetizzato dalle cellule endoteliali è immagazzinato in multimeri ultra-grandi e media l’adesione delle piastrine nei siti di danno vascolare. Circola sotto forma di grandi multimeri, uno dei quali supera le dimensioni delle piastrine. L’alta velocità del flusso sanguigno all’interno della telangiectasia richiede i più grandi multimeri di vWF per mantenere l’emostasi.

Il vWS-2A acquisito nella stenosi aortica deriva dalla degradazione dei multimeri di vWF dallo sforzo di taglio attraverso la valvola malata. Un gradiente di pressione aortica di 50 mmHg può causare coagulopatia. I multimeri vWF si dispiegano da una struttura a spirale a un filamento allungato e vengono poi scissi. La degradazione dei multimeri più pesanti di vWF, che sono più efficaci nell’emostasi mediata dalle piastrine, è alla base della coagulopatia nella sindrome di Heyde.

In uno studio su 50 pazienti consecutivi con stenosi aortica, l’84% dei quali è stato trattato con la sostituzione della valvola aortica (AVR), il 21% dei pazienti con stenosi aortica grave ha sofferto di emorragie cutanee o mucose, e il 67-92% aveva anomalie ematologiche che erano correlate alla gravità. Le indagini ematologiche sono state eseguite 1 giorno, 7 giorni e 6 mesi dopo l’intervento. Le anomalie sono state corrette il primo giorno, ma tendevano a ripresentarsi a 6 mesi, soprattutto quando c’era una mancata corrispondenza tra paziente e protesi.

Yoshida e colleghi hanno mostrato deficit elettroforetici di grandi multimeri di vWF in pazienti con stenosi aortica che si sono risolti dopo l’intervento, ma nessuna differenza nel vWF pre- e post-operatorio è stata trovata in pazienti con grave rigurgito mitrale.

In uno studio di pazienti con stenosi aortica, è stata riscontrata una maggiore incidenza di tempo di sanguinamento prolungato che è stato corretto dopo l’intervento. Altri hanno riportato una perdita di vWF multimer di grandi dimensioni prima dell’intervento, ma il tempo di sanguinamento si è normalizzato 2 giorni dopo l’intervento e i multimer vWF si sono normalizzati dopo 7 giorni. Altri ancora hanno dimostrato una relazione causale tra stenosi aortica e vWS-2A.

Entro il 1987, 30 casi di angiodisplasia gastrointestinale superiore e inferiore erano stati curati da AVR. L’angiodisplasia potrebbe rimanere visibile all’endoscopia anche dopo l’AVR, ma solo 1 dei 30 casi ha sviluppato sanguinamenti gastrointestinali ricorrenti.

Diagnosi

In un paziente anziano con stenosi aortica accertata, lo sviluppo di anemia da carenza di ferro dovrebbe far pensare alla sindrome di Heyde. Le indagini iniziali dovrebbero esplorare altre possibilità, come una neoplasia gastrointestinale sottostante, una malattia celiaca o una carenza nutrizionale. La presenza di un’angiodisplasia alla sigmoidoscopia o alla colonscopia o il fallimento delle indagini per trovare un chiaro sito di sanguinamento gastrointestinale, dovrebbe far sorgere la possibilità della sindrome di Heyde. Per i pazienti in cui le indagini iniziali non mostrano alcuna anomalia, l’angiodisplasia può essere diagnosticata mediante endoscopia con capsula.

I pazienti che si presentano con sanguinamento gastrointestinale dovrebbero essere esaminati attentamente per la stenosi aortica e ci dovrebbe essere una bassa soglia per organizzare un ecocardiogramma in pazienti con colonscopie normali o malformazioni arterovenose provate. È importante considerare la possibile presenza della sindrome di Heyde se viene presa in considerazione l’AVR metallica, dato che in seguito c’è la necessità di un’anticoagulazione per tutta la vita.

Nella vWS-2A, i test di screening di routine per la vWS sono solitamente normali. Il gold standard è l’elettroforesi su gel di vWF. vWS-2A è caratterizzato dall’assenza di grandi multimeri di vWF visti sull’elettroforesi SDS-agarosio. La sensibilità dei vari test per vWS-2A è stata classificata come segue: elettroforesi del gel (più sensibile), tempo di chiusura del PFA-100, tempo di sanguinamento della pelle, attività del cofattore ristocetina vWF e livello dell’antigene vWF (meno sensibile).

Trattamento

I pazienti con sindrome di Heyde che sono trattati con resezione intestinale generalmente continuano a sanguinare da altri siti, mentre l’AVR solitamente cura il disturbo della coagulazione e l’anemia. Uno studio retrospettivo su 91 pazienti con stenosi aortica e sanguinamento gastrointestinale cronico inspiegabile ha rivelato che il sanguinamento è cessato nel 93% dei pazienti trattati con sostituzione della valvola, rispetto al 5% di quelli gestiti chirurgicamente, con o senza resezione intestinale. La cifra del 5% rappresenta però un paziente, che ha avuto sanguinamenti ricorrenti a causa della tossicità del warfarin.

I trattamenti della vWS-2A stessa includono concentrati di fattore VIII/vWF e desmopressina, ma la vWS acquisita non risponde bene a questi. I pazienti con vWS-2A acquisita possono essere più inclini a sanguinare sotto bypass cardiopolmonare, e c’è un caso per indagare e trattare profilatticamente, anche se non è sintomatico. È stato proposto che le linee guida per la gestione della stenosi aortica dovrebbero avere il sanguinamento da angiodisplasia intestinale con vWS acquisita dimostrabile aggiunto come indicazione per la sostituzione della valvola, e che il monitoraggio della gravità di vWS-2A acquisita dovrebbe essere considerato come uno dei fattori che determinano la tempistica della chirurgia . Il sistema PFA-100 può fornire uno strumento di screening disponibile in commercio per la vWS-2A.

Episodi di sanguinamento grave possono richiedere trasfusioni di sangue e resezione intestinale di emergenza. La risoluzione del sanguinamento gastrointestinale dopo l’AVR ha rafforzato la raccomandazione per l’AVR nella sindrome di Heyde. Alcuni autori hanno sostenuto l’AVR in presenza di anemia da carenza di ferro, anche se la stenosi della valvola aortica è clinicamente insignificante.

Molti pazienti anziani possono essere inadatti all’AVR o possono rifiutare l’intervento. La gestione conservativa comprende integratori di ferro per via orale, ma possono essere necessarie trasfusioni regolari di sangue. Estrogeni e progesterone combinati sono stati utilizzati per ridurre il sanguinamento da angiodisplasia, anche se il meccanismo di azione non è compreso. Nei casi gravi questo potrebbe dimezzare il fabbisogno di trasfusioni. Nei pazienti con gravi emorragie ricorrenti, l’endoscopia con terapia laser può essere un’opzione. In queste circostanze il trattamento con octreotide può essere considerato. Molti pazienti anziani hanno co-morbidità che richiedono anticoagulanti o agenti antipiastrinici, ma dovrebbero essere evitati, in particolare nei casi gravi.

Conclusione

L’anemia da carenza di ferro e la stenosi aortica sono comuni negli anziani, ma la loro associazione con angiodisplasia e sanguinamento non è generalmente riconosciuta. La sindrome di Heyde è un disordine complesso, risultante dalle interazioni tra stenosi aortica, angiodisplasia intestinale e vWS-2A acquisita. L’AVR piuttosto che la resezione intestinale porta alla risoluzione a lungo termine dell’anemia e dovrebbe essere considerata nei casi gravi. La diagnosi precoce e il trattamento appropriato della sindrome di Heyde è essenziale, ma richiede un lavoro di squadra e il collegamento tra diverse specialità.

Punti chiave

• C’è un’associazione tra stenosi aortica grave e sanguinamento da angiodisplasia intestinale.

• La stenosi aortica porta a vWS-2A acquisita.

• La sostituzione della valvola offre una risoluzione a lungo termine del sanguinamento.

• Tutti i pazienti con stenosi aortica dovrebbero essere sottoposti a screening per l’anemia da carenza di ferro.

• Gli antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti devono essere usati con cautela in questi pazienti per ridurre il rischio di emorragie.

Conflitti di interesse

Nessuno.

Dati complementari

I dati complementari sono disponibili su Age and Ageing online.