Scheda informativa: Data Safety Monitoring Boards

Le sperimentazioni cliniche sono strettamente monitorate e regolate da una varietà di entità, compresi gli organismi indipendenti che rivedono il protocollo di sperimentazione e i dati su base continua per garantire che la sperimentazione sia etica e possa continuare. Questo foglio informativo è pensato per i sostenitori che vorrebbero saperne di più su come lavorano questi enti, cosa fanno e quale impatto possono avere le loro raccomandazioni sui trial clinici.

Come sempre più trial di prevenzione dell’AIDS hanno luogo, il ruolo del Data Safety Monitoring Board (DSMB)1 sta ricevendo una crescente attenzione pubblica. Questo foglio informativo esamina alcune situazioni recenti in cui un DSMB ha fatto una raccomandazione che ha influenzato la condotta di uno studio. È importante riconoscere che tali raccomandazioni sono un segno che il sistema di controlli ed equilibri che protegge i partecipanti e i ricercatori coinvolti nei trial sta funzionando. La revisione regolare e le raccomandazioni tempestive da parte dei DSMB sono una parte essenziale di questo sistema.

NOTA: L’attenzione principale di questo pezzo è sulla supervisione dei trial di ricerca sulla prevenzione, ma questi comitati di revisione funzionano per tutti i trial clinici di ricerca.

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Introduzione

Lo sforzo globale per sviluppare e testare nuove medicine e altri approcci per prevenire e trattare l’HIV/AIDS ha aumentato la consapevolezza pubblica dell’importanza di condurre studi clinici ben progettati ed etici di interventi promettenti. Questi studi clinici valutano la sicurezza – se è sicuro per l’uso negli esseri umani – e l’efficacia – quanto bene funziona la terapia o l’approccio sperimentale. Gli studi clinici possono anche confrontare un approccio sperimentale con un approccio esistente, o confrontare due nuovi prodotti tra loro. Un trial clinico multi-sito è uno studio che viene condotto in più di un luogo. Questo tipo di studio aiuta a raccogliere informazioni su diverse popolazioni e su quali fattori possono influenzare i risultati dello studio.

Sperimentazioni di prevenzione dell’HIV: Ci sono molti tipi diversi di studi di prevenzione dell’HIV che si svolgono oggi nel mondo. Ci sono studi che guardano come diversi tipi di supporto, educazione, servizi e competenze influenzano i tassi di comportamento a rischio, come il sesso non protetto o la condivisione di aghi. Ci sono anche studi che guardano a nuove strategie biomediche come i vaccini contro l’AIDS o i microbicidi. I microbicidi sono prodotti sperimentali che potrebbero essere applicati per via vaginale o rettale per ridurre il rischio di essere infettati dall’HIV durante il sesso.

I trial di prevenzione dell’HIV offrono ai partecipanti l’accesso a un pacchetto di strategie di prevenzione collaudate, che includono preservativi maschili e femminili, consulenza per la riduzione del rischio, test e consulenza sull’HIV, trattamento per le infezioni sessualmente trasmesse e aghi puliti. Chiunque partecipi a una sperimentazione otterrà il pacchetto standard di opzioni di prevenzione, indipendentemente dal fatto che si trovi nel braccio sperimentale dello studio o in quello di controllo, dove può ricevere un placebo (una sostanza inattiva somministrata ad alcuni partecipanti allo studio mentre altri ricevono l’agente in valutazione, per fornire una base di confronto). Altri studi studiano se la strategia, come un vaccino, potrebbe essere in grado di rendere la malattia legata all’HIV meno grave nelle persone che si infettano. In questo caso la strategia di prevenzione sta prevenendo la progressione della malattia piuttosto che prevenire l’infezione.

Highlighting Patient Safety

In tutti gli studi clinici, i ricercatori devono prestare molta attenzione alla preoccupazione numero uno: la sicurezza dei partecipanti. Gli studi clinici hanno due organi di revisione indipendenti che fanno della sicurezza dei partecipanti una preoccupazione numero uno mentre pianificano, implementano e monitorano le attività dello studio: un Institutional Review Board (IRB) e un Data Safety Monitoring Board (DSMB). Insieme, questi organi di revisione sono responsabili di stabilire e seguire standard etici e scientifici per gli studi clinici che salvaguardino l’identità, la sicurezza e la salute dei partecipanti volontari. Chiunque stia conducendo uno studio clinico che comporti più di un rischio minimo per i partecipanti deve avere un DSMB.

Revisione in corso: Gli studi clinici sono condotti in un ambiente attentamente controllato. Il DSMB fornisce un monitoraggio continuo dei progressi degli studi e rivede i dati raccolti a intervalli regolari durante lo studio (a volte chiamati dati ad interim) che indicheranno se lo studio deve continuare secondo i piani, essere cambiato, o essere fermato sulla base dei risultati preliminari.

IRB e DSMB – ruoli complementari: L’IRB e il DSMB hanno ruoli diversi da svolgere nella salvaguardia della sicurezza del paziente negli studi clinici.

L’IRB rivede il piano di studio per la sperimentazione prima che questa inizi. Questi piani sono anche chiamati protocollo. Gli IRB sono composti da individui che non hanno legami commerciali o istituzionali con il gruppo che pianifica lo studio, ma portano le competenze necessarie. Spesso includono etici e specialisti nella progettazione e realizzazione di studi clinici. Il lavoro dell’IRB è quello di assicurarsi che il piano di studio segua un processo etico per assicurare che la partecipazione allo studio sia interamente volontaria, e che le persone reclutate abbiano fornito il loro consenso informato a partecipare – il che significa che hanno capito quale strategia lo studio sta per testare e perché, e cosa significa partecipare allo studio, così come i potenziali rischi e benefici della loro partecipazione. L’IRB rivede i materiali di consenso informato prima che lo studio inizi ad arruolare volontari per assicurarsi che i documenti siano facili da capire e che siano tradotti in diverse lingue, se necessario. Presta attenzione a questioni come la diversità e la rappresentanza del gruppo di studio, per assicurarsi che le donne e le minoranze siano rappresentate. Questo è importante perché i prodotti possono avere effetti diversi in popolazioni diverse. L’IRB controlla anche la sicurezza dei volontari dello studio a livello locale.

Un Data Safety Monitoring Board è composto da esperti esterni che controllano la sicurezza dei partecipanti e l’efficacia del prodotto in studio mentre uno studio clinico è in corso. Un DSMB è composto da almeno tre persone (in genere 3-10) che non sono direttamente coinvolte nella conduzione dello studio e non hanno legami finanziari con lo studio. Un DSMB include tipicamente un etico, uno statistico e personale medico specializzato nella malattia studiata e in ogni possibile evento avverso (effetti collaterali) legato al farmaco sperimentale. Molti studi oggi includono anche un sostenitore della comunità o del paziente – un rappresentante della popolazione target primaria per il farmaco in studio.

Ruolo del DSMB: Il DSMB fornisce una continua revisione indipendente dei dati della sperimentazione per affrontare i problemi di sicurezza. Il DSMB seguirà un piano di monitoraggio dei dati e della sicurezza per esaminare se un farmaco è significativamente più sicuro o più efficace di un altro. Ha l’autorità di fermare una sperimentazione sulla base di diversi criteri (vedi sotto). Il DSMB esaminerà se i dati dello studio sono stati correttamente raccolti, analizzati e riportati, da chi e a chi, e con quale frequenza. Può anche confrontare lo studio con altri studi correlati.

A chi riferisce il DSMB? Il DSMB fa le sue raccomandazioni riguardo alla continuazione o all’interruzione dello studio all’IRB e agli investigatori dello studio. Ci sono anche requisiti rigorosi e scadenze per la segnalazione di eventi avversi imprevisti a gruppi diversi, per esempio, agenzie di regolamentazione e sponsor della ricerca. Ci possono anche essere diversi criteri o scale di classificazione per valutare la gravità o la tossicità di un evento avverso.

Perché abbiamo bisogno di un DSMB? La durata degli studi clinici varia, e alcuni possono andare avanti per anni. Molti studi sono studi clinici randomizzati “in doppio cieco” – studi in cui nessuno coinvolto nello studio (né i partecipanti volontari, né i medici, né gli investigatori, né gli sponsor) sa a quale gruppo sono stati assegnati i partecipanti allo studio. Per questo motivo, è importante che un gruppo indipendente controlli i benefici e i rischi per i partecipanti allo studio, per proteggere la loro sicurezza e salute.

Nella maggior parte degli studi, i partecipanti sono assegnati per caso a un gruppo di controllo o sperimentale – un processo di selezione chiamato randomizzazione. Al gruppo di controllo può essere dato un placebo (vedi definizione sopra). In una sperimentazione di un intervento chirurgico, come la circoncisione maschile, i partecipanti non ricevono un placebo; ricevono sempre lo stesso pacchetto di strategie di prevenzione provate come le persone nel braccio di intervento. La strategia sperimentale viene data all’altro gruppo. Un trial “in cieco” è progettato in modo che né lo staff dello studio né i partecipanti volontari sappiano se hanno ricevuto l’agente sperimentale o il placebo. Questo assicura che la consulenza fornita ai partecipanti ad ogni visita dello studio sia la stessa, dato che il personale non sa chi è nel braccio attivo e chi è nel braccio di controllo.

Come parte di una revisione periodica dell’attività dello studio, il DSMB rivede i risultati dello studio ad intervalli regolari – in genere 3 e 6 mesi – e confronta i risultati nei due gruppi. Ci possono essere anche analisi non programmate o analisi aggiuntive richieste dagli sperimentatori o dal DSMB. Il DSMB svolge quindi un ruolo critico di controllo continuo per i partecipanti allo studio, usando la sicurezza del paziente come cartina di tornasole per la loro partecipazione continua.

Ad ogni analisi ad interim, il DSMB fa una raccomandazione sullo studio. Spesso la raccomandazione è semplicemente che la sperimentazione dovrebbe continuare. Questo accade quando non ci sono prove di rischio per la sicurezza dei partecipanti e – nel caso di studi di efficacia – quando non ci sono anche prove che il prodotto abbia un beneficio così grande ed evidente che non sarebbe etico non offrirlo a chi riceve il placebo. Una raccomandazione di continuare indica anche che lo studio dovrebbe essere in grado di rispondere alla domanda di ricerca che sta ponendo con gli attuali tassi di arruolamento e mantenimento dei volontari.

Ci sono diverse occasioni in cui un DSMB può fare una raccomandazione che cambia drasticamente ciò che sta succedendo nello studio. Ci sono tre ragioni comuni per cui questo potrebbe accadere:

1. Effetto positivo schiacciante2: I dati provvisori suggeriscono che la strategia sperimentale offre un beneficio significativo statisticamente misurabile – sta funzionando così bene che a tutti dovrebbe essere offerto l’intervento. Il DSMB può raccomandare di terminare la randomizzazione. Terminare la randomizzazione significa che anche alle persone nel braccio placebo o di controllo viene offerto l’intervento, e che le persone nel braccio sperimentale continuano ad avere accesso all’intervento (se è un trattamento continuo, piuttosto che una strategia una tantum come la circoncisione maschile. Dal momento che il sito di sperimentazione offre l’intervento a tutti i partecipanti, le attività nel sito continuano. Le strutture e il personale continuano a seguire i partecipanti e a fornire l’intervento anche alle persone del braccio di controllo. Allo stesso tempo, lo sponsor dello studio può iniziare a prendere provvedimenti per cercare l’approvazione anticipata da parte delle autorità di regolamentazione (vedi sezione seguente), o fare piani per ulteriori studi di follow-up per confermare i risultati in popolazioni diverse. Un avvertimento: i dati di sicurezza a lungo termine sono considerati molto preziosi per assicurarsi che qualsiasi beneficio iniziale visto in uno studio non sia temporaneo, quindi i risultati iniziali favorevoli o ad interim devono davvero essere considerati una prova “schiacciante”.
2. Harm: Il DSMB può raccomandare che uno studio venga interrotto se l’analisi dei dati suggerisce che l’intervento sperimentale appare dannoso per i partecipanti allo studio. Questa raccomandazione potrebbe essere fatta sulla base di gravi eventi avversi o effetti collaterali che si stanno manifestando in coloro che ricevono l’intervento sperimentale; potrebbe anche essere fatta sulla base dell’evidenza che le persone che ricevono la strategia sperimentale hanno tassi più alti di infezione da HIV rispetto alle persone che ricevono il pacchetto di prevenzione standard. Anche in questo caso, il sito di sperimentazione rimarrà in funzione per un certo tempo per garantire che le esigenze mediche dei partecipanti siano soddisfatte.
   In alcuni casi, il DSMB peserà questi rischi emergenti o effetti collaterali contro possibili benefici a lungo termine che potrebbero anche svilupparsi con il farmaco sperimentale. Per esempio, un farmaco sperimentale per il cancro (chemioterapia) potrebbe causare inizialmente la perdita di capelli, e una grave nausea o anemia, ma portare a una maggiore sopravvivenza nel lungo periodo. Queste analisi rischio-beneficio sono un aspetto continuo del lavoro del DSMB durante la durata di uno studio.
3. Futilità: Nel contesto della ricerca sulla prevenzione, un DSMB può raccomandare l’arresto di uno studio per “futilità” quando l’analisi dei dati ad interim mostra che è improbabile che lo studio sia in grado di rispondere alla domanda o alle domande poste dallo studio. Questo può accadere perché i tassi di iscrizione sono lenti, perché i tassi di nuove infezioni da HIV sono più bassi del previsto, o perché altri cambiamenti nel sito o nella comunità dello studio rendono impossibile condurre lo studio come era stato originariamente progettato. Una constatazione di futilità può avvenire anche in certe situazioni quando il DSMB esamina i dati e trova che ci sono numeri equivalenti di infezioni da HIV nel braccio attivo e in quello di controllo. In questi casi, un DSMB potrebbe consigliare che il trial è altamente improbabile che sia mai in grado di dimostrare l’efficacia dell’intervento e raccomandare la chiusura del trial.

Quando si tratta di farmaci e altre terapie, un’altra ragione per una constatazione di futilità, è la prova iniziale che un farmaco sperimentale non è probabile che funzioni altrettanto bene o meglio dei farmaci approvati esistenti. In questi casi, c’è poco beneficio per i partecipanti e lo sponsor della sperimentazione può risparmiare denaro terminando lo studio in anticipo. Un altro scenario in cui un DSMB può fare una raccomandazione di arresto basata sulla futilità è se sembra che lo studio non stia reclutando o mantenendo abbastanza partecipanti per generare abbastanza dati per valutare adeguatamente il prodotto sperimentale – qualcosa chiamato “potenza statistica”. In alcuni casi, il DSMB può raccomandare un cambiamento o una revisione di un protocollo di studio originale, per consentire un ulteriore reclutamento o iscrizione, piuttosto che raccomandare che lo studio sia fermato completamente.

Sfide in corso: Gli esempi di cui sopra rappresentano le ragioni più comuni per cui i DSMB votano per terminare gli studi in anticipo, o continuarli, o chiedere modifiche al protocollo dello studio. In tutti questi casi, la sicurezza dei partecipanti rimane il principio guida del processo decisionale del DSMB. Possono essere decisioni difficili, poiché il DSMB o un organo equivalente deve valutare serie di dati incompleti, ed è difficile trarre conclusioni definitive da dati limitati. Se una sperimentazione continua, si possono raccogliere più dati, e c’è una migliore possibilità di ottenere un senso chiaro se la strategia funziona o no. Ma se ci sono prove di qualsiasi problema di sicurezza per i partecipanti, la sperimentazione dovrebbe essere fermata.

La posta in gioco scientifica, finanziaria e personale negli studi clinici è spesso molto alta per diverse parti, e generalmente comporta un investimento considerevole da parte di vari gruppi. Questi includono il produttore del prodotto e gli sponsor della sperimentazione, i medici e, soprattutto, i partecipanti volontari che mettono in gioco il loro corpo per testare i meriti di un prodotto sperimentale. I gruppi di difesa dei pazienti sono naturalmente molto investiti nel risultato degli studi clinici e possono svolgere un importante ruolo di controllo della comunità in relazione alla sicurezza dei partecipanti. Possono essere molto rumorosi riguardo alla performance o alle azioni di un IRB o DSMB. Non è raro vedere un contraccolpo di polemiche, dibattiti nella comunità e un’aspra copertura mediatica diretta ai DSMB e agli IRB e ai loro membri quando sorgono difficoltà o eventi negativi, aggiungendo alla pressione affrontata dal DSMB di agire, anche quando mancano prove chiare su quale sia la migliore linea di azione. Il DSMB metterà la sicurezza dei partecipanti davanti ad altre considerazioni come suo mandato centrale.

Approvazione finale: Il DSMB non prende decisioni finali sul fatto che un prodotto debba essere reso disponibile una volta che si dimostri efficace in un trial. Dopo che una sperimentazione si è conclusa, o nei tempi previsti o a causa di una raccomandazione del DSMB di un beneficio significativo, ci sono altre autorità che concedono l’approvazione finale per le nuove strategie. Questa separazione è un altro modo per proteggere i diritti e gli interessi dei partecipanti e delle comunità di studio. Questa approvazione è legalmente richiesta prima della commercializzazione nel paese o nella regione in cui si trova l’agenzia. Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration (FDA) è l’autorità finale che esamina i dati degli studi clinici e fornisce l’approvazione necessaria per qualsiasi nuova terapia o vaccino o altra strategia biomedica per essere autorizzata negli Stati Uniti. In Europa, l’organismo corrispondente si chiama Agenzia europea per la valutazione dei prodotti medici (EMEA). Il Sudafrica ha un organismo simile chiamato Medicines Control Council (MCC); l’autorità di approvazione dell’India si chiama Drug Controller of India (DCI). Molti paesi in via di sviluppo non hanno la capacità normativa e le risorse per condurre revisioni su larga scala dei prodotti in modo indipendente, e quindi possono guardare alle decisioni dell’EMEA e della FDA per aiutare a guidare i loro approcci. L’EMEA e l’Organizzazione Mondiale della Sanità stanno anche lavorando con altri partner per aiutare a costruire la capacità normativa in molti paesi in via di sviluppo.

Test di prevenzione dell’HIV: Esempi recenti e sfide

Negli ultimi anni, diversi studi di prevenzione dell’HIV sono stati interrotti in anticipo, compresi i tre citati di seguito che dimostrano le tre ragioni principali per interrompere gli studi in anticipo. Questi studi e i dibattiti pubblici e comunitari in corso relativi alla sicurezza dei partecipanti rivelano le complesse sfide che comporta la conduzione di studi di prevenzione dell’HIV in popolazioni ad alto rischio e in paesi devastati dall’epidemia. Hanno anche evidenziato l’importante ruolo dei sostenitori della prevenzione dell’HIV nell’educare e mobilitare le comunità di base e i leader su questi studi, in particolare nelle regioni in cui gli studi sono stati bruscamente interrotti o in cui sono previsti nuovi studi.

Caso di studio 1: Circoncisione maschile – Un esempio di beneficio significativo

Nel dicembre 2006, il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), una branca del NIH, ha annunciato la fine anticipata di due studi clinici su larga scala, attentamente controllati e randomizzati sulla circoncisione maschile degli adulti, uno a Kisumu, Kenya, l’altro a Rakai, Uganda. La decisione si è basata su una revisione intermedia dei dati che ha mostrato che la circoncisione eseguita medicalmente ha ridotto significativamente il rischio di infezione da HIV di un uomo durante i rapporti vaginali. Lo studio è stato condotto su uomini HIV-negativi e ha confrontato uomini che sono stati assegnati a caso a subire la circoncisione in un ambiente medico immediatamente rispetto a uomini che sono stati circoncisi in una data successiva. Gli uomini sia nel braccio della circoncisione immediata che in quello della circoncisione ritardata sono stati forniti di consulenza, preservativi e trattamento STD.

Gli studi sono stati completamente arruolati entro settembre 2005, e sono stati originariamente programmati per continuare il follow-up fino a metà 2007. Ma il 12 dicembre, durante una revisione dei dati provvisori da parte del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) DSMB per questo studio, ha raccomandato di fermare gli studi in anticipo, data la forte evidenza del beneficio della circoncisione.

Cosa significa il beneficio “estremamente significativo” per il DSMB e, a sua volta, per il NIAID? I dati del Kenya, che hanno coinvolto 2.784 uomini sieronegativi, hanno mostrato una diminuzione del 53% del loro rischio di acquisire l’HIV; in Uganda, 4.996 uomini hanno partecipato allo studio, che ha mostrato una diminuzione del 48% del rischio per gli uomini circoncisi. Date queste potenti prove a favore della circoncisione come strumento di prevenzione, il NIAID DSMB si è mosso per offrire la circoncisione a tutti gli uomini che partecipano alla sperimentazione.

È importante notare che i risultati della sperimentazione della circoncisione in Kenya e Uganda sono stati preceduti anche da risultati favorevoli in uno studio precedente. Nel 2005, un team di ricercatori francesi e sudafricani ha riportato i risultati del primo grande studio randomizzato sull’HIV e la circoncisione maschile che ha coinvolto 3.000 uomini negativi all’HIV. Quello studio ha mostrato che la circoncisione ha diminuito il rischio di esposizione all’HIV del 60%.

Caso di studio 2: un caso di danno imprevisto

Nel febbraio 2007, due studi clinici condotti in Africa su un candidato microbicida vaginale (un composto di solfato di cellulosa (CS) chiamato Ushercell) sono stati inaspettatamente interrotti dopo che una revisione intermedia dei dati di uno degli studi ha suggerito un possibile aumento del rischio di infezione da HIV tra le partecipanti donne che hanno ricevuto il prodotto sperimentale. Molti microbicidi sono stati sviluppati oggi, ma nessuno fino ad oggi ha dimostrato di essere efficace.

Gli studi di efficacia Ushercell Fase III sono stati sponsorizzati da CONRAD, un consorzio di salute riproduttiva, e hanno seguito 11 studi di sicurezza precedenti che suggeriscono che era sicuro da usare nelle donne. Ma una revisione ad interim da parte del DSMB di CONRAD dei dati di prova in tre siti – Benin, Sud Africa e Uganda – ha suggerito che Ushercell potrebbe aumentare il rischio di una donna di acquisire l’HIV. Il DSMB ha raccomandato di fermare la sperimentazione in anticipo. La loro decisione ha spinto il DSMB a rivedere un simile studio sul solfato di cellulosa in Nigeria, sponsorizzato da Family Health International (FHI). Anche se il DSMB non ha trovato alcuna prova di un aumento del rischio, il DSMB dell’FHI ha deciso di peccare di cautela e ha chiuso in anticipo anche quello studio.

Caso di studio 3: un caso di futilità

Un esempio recente di una scoperta di futilità del DSMB è venuto da uno studio microbicida di un candidato chiamato SAVVY in Ghana. Ad una revisione programmata del DSMB, un’analisi dei tassi di nuove infezioni da HIV (incidenza) nella popolazione in studio ha scoperto che era molto più bassa di quanto i pianificatori della sperimentazione si aspettassero. Questo potrebbe indicare che i partecipanti stanno beneficiando dei messaggi di prevenzione e dei servizi forniti dal sito e in altri contesti. In alcuni casi, l’incidenza è più bassa del previsto a causa di limitazioni nei dati di sorveglianza che sono stati utilizzati come base per la progettazione dello studio. Se l’incidenza è drasticamente più bassa di quello che gli statistici avevano previsto quando hanno progettato lo studio, allora non sarà in grado di rispondere alla domanda. Questo è stato il caso del trial SAVVY in Ghana, e il DSMB ha raccomandato di interrompere il trial.

1 Ogni trial clinico ha il suo comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati che è incaricato di proteggere la sicurezza dei partecipanti e di consigliare gli sponsor e gli investigatori dello studio. Questi comitati sono spesso chiamati DSMB, e possono essere conosciuti come comitati di monitoraggio dei dati o DMC. In questo documento usiamo il termine “DSMB” come nome generico per questi comitati per la sicurezza dei dati.

2 Un “effetto positivo schiacciante” potrebbe essere una chiara evidenza di riduzione dei tassi di infezione da HIV nel gruppo di partecipanti che hanno ricevuto l’intervento sperimentale. Nel caso di una sperimentazione di un vaccino contro l’HIV, l’effetto positivo potrebbe anche essere una chiara differenza nella carica virale delle persone che hanno ricevuto il vaccino sperimentale e hanno continuato a infettarsi con l’HIV, rispetto a quelle nel braccio placebo. Gli scienziati sperano che questa differenza nel setpoint virale si traduca in un beneficio a lungo termine in termini di rallentamento della progressione della malattia; tuttavia, questo dovrà essere confermato in ulteriori studi.