ReviewThe molecular pharmacology of L-deprenyl

L-Deprenyl, l’inibitore selettivo della monoamino ossidasi di tipo B (MAO-B) ha guadagnato ampia accettazione come forma utile di farmaco terapeutico aggiuntivo nel trattamento del morbo di Parkinson. Questa recensione riassume la farmacologia molecolare del l-deprenile e i progressi nella nostra comprensione del suo possibile modo d’azione nella malattia di Parkinson. l-deprenile appartiene alla classe degli inibitori irreversibili attivati dall’enzima, descritti anche come inibitori “suicidi”, perché il composto agisce come substrato per l’enzima bersaglio, la cui azione sul composto provoca un’inibizione irreversibile. l-deprenile prima di tutto forma un complesso non covalente con la MAO come passo iniziale e reversibile. La successiva interazione del l-deprenile con il MAO porta a una riduzione del flavina-adenina dinucleotide (FAD) legato all’enzima e alla concomitante ossidazione dell’inibitore. Questo inibitore ossidato reagisce poi con il FAD nella posizione N-5 in modo covalente. La selettività osservata in vitro di L-deprenyl per MAO-B può essere spiegata da differenze nelle affinità dei due sottotipi di MAO per l’interazione reversibile con L-deprenyl, differenze nei tassi di reazione all’interno dei complessi non covalenti per formare l’addotto irreversibilmente inibito, o una combinazione di entrambi questi fattori. Tuttavia, se l’inibizione selettiva deve essere mantenuta in vivo, i programmi di dosaggio corretti sono criticamente importanti, poiché tutti gli inibitori selettivi delle MAO descritti fino ad ora mancano di selettività ad alte dosi. Negli animali da esperimento L-deprenyl è protettivo contro gli effetti dannosi di diverse neurotossine, compresi gli agenti dopaminergici 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) e 6-idrossidopamina (6-OHDA) e la neurotossina noradrenergica N-(2-cloroetil)-N-etil-2-bromobenzilamina (DSP-4). Oltre all’inibizione delle MAO-B, che spiega soprattutto la prevenzione dell’azione neurotossica dell’MPTP impedendo il suo metabolismo. L-deprenyl sembra esibire altri meccanismi d’azione che sono indipendenti dalla sua azione su MAO-B.