Primo osso metatarsale

Formazione ossea eterotopica/calcificazione ectopica

I disturbi di ossificazione eterotopica sono quelli in cui l’osso si sviluppa al di fuori dello scheletro e nei tessuti molli (Tabella 18-13C).53 La disregolazione dei processi di differenziazione e maturazione permette alle cellule precursori di svilupparsi come osteoblasti che poi producono normale osso endocondrale o di membrana ma in siti anomali, extrascheletrici. La formazione sporadica di osso eterotopico si verifica in siti di gravi ferite e ustioni, dopo lesioni del midollo spinale, e in aree di ulcere da pressione. La fibrodisplasia ossificante progressiva (FOP, MIM 135100) è un disordine invalidante di formazione di osso ectopico che può svilupparsi spontaneamente o nei siti di lesione e porta all’anchilosi di tutte le principali articolazioni che limita gravemente la mobilità.53,487 È caratterizzato da una progressiva ossificazione ectopica del muscolo scheletrico e del tessuto connettivo (fascia, tendini, legamenti) che porta all’immobilità e alla fusione di mandibola, collo, colonna vertebrale, anche e altre articolazioni e allo sviluppo di un “secondo scheletro” che racchiude e imprigiona il corpo. Il disturbo può essere presente alla nascita e si manifesta spesso entro i 5 anni di età. La FOP è anche associata ad anomalie congenite delle grandi dita dei piedi (alluce valgo, prime ossa metatarsali malformate, monofalangismo), tratti facciali caratteristici (viso lungo e stretto, mandibola piccola, orecchie basse), sordità, calvizie del cuoio capelluto e lieve ritardo nello sviluppo.488 Microscopicamente, c’è un’osteogenesi endocondrale normale ma ectopica che si verifica dopo una precedente fase infiammatoria che si sviluppa in assenza di traumi o in seguito a lesioni minori come un’immunizzazione; il decorso patologico procede attraverso le fasi di infiltrazione monocitica, degenerazione delle fibre muscolari, proliferazione fibrosa, angiogenesi, condrogenesi e osteogenesi.53 Anche se di solito è sporadica perché i soggetti affetti si riproducono raramente, la FOP può essere trasmessa come tratto autosomico dominante. Questa malattia è dovuta principalmente a una mutazione altamente specifica (c.617G > transizione A che porta a Arg206His) in ACVR1 (che codifica per il recettore dell’attivina A, tipo-1); un’altra mutazione ACVR1 descritta in pazienti con FOP classica è c.744G > C che porta a Arg258Ser.53,489 Le attivine sono membri della superfamiglia TGFβ che include le proteine morfogenetiche ossee (BMP) insieme alle inibine e al fattore inibitore del dotto mulleriano. ACVR1 codifica un recettore BMP di tipo I che è espresso nei condrociti e negli osteoblasti.53 La mutazione Arg206His in ACVR1 risiede alla giunzione dei domini citoplasmatici di attivazione della glicina-serina e della tirosina chinasi del recettore e risulta in un prodotto recettore BMP di tipo I costitutivamente attivo che segnala attraverso le vie di trasduzione SMAD e della proteina chinasi attivata da mitogeno per dirigere le staminali mesenchimali pluripotenti nel percorso condrogenico che porta alla formazione (ectopica) di nuovo osso endocondrale. Le BMP da sole sono in grado di stimolare la completa osteogenesi endocondrale in siti ectopici.490 Sono stati descritti pazienti con varianti cliniche di FOP e mutazioni ACVR1 diverse da Arg206His e Arg258Ser; sono stati classificati come quelli con FOP più anomalie del cervello, dell’occhio o del midollo osseo, o quelli con varianti FOP – senza anomalie degli alluci o con osteogenesi eterotopica meno grave; i pazienti con mutazioni nel codone 328 hanno variato in gravità da FOP classica a FOP a esordio tardivo; i pazienti con una mutazione Arg201Ile in ACVR1 hanno esordio in età adulta di ossificazione extrascheletrica e dita dei piedi normali.53,491 La gestione di questi pazienti è principalmente sintomatica e palliativa per quanto possibile, anche se l’immunosoppressione può diminuire l’intensità dell’ossificazione extrascheletrica.53,492

L’eteroplasia ossea progressiva (POH, MIM 166350) è caratterizzata da focolai multipli (tronco, estremità o dita) di formazione ossea intramembranosa dermica associata al tessuto adiposo (osteoma cutis) che inizia nell’infanzia in assenza di lesioni locali o insulto infiammatorio.53 Le lesioni possono essere asintomatiche o dolorose. Col tempo, l’ossificazione eterotopica progredisce nel muscolo scheletrico e nel tessuto connettivo profondo e può essere incorporata nell’osso scheletrico. La POH è trasmessa come tratto autosomico dominante e si verifica sia nei bambini che nelle bambine; è dovuta a mutazioni inattivanti dell’allele GNAS, solitamente ereditate dal padre.493,494 La trasmissione paterna di GNAS mutato è associata a un significativo ritardo di crescita intrauterino e a manifestazioni cliniche più gravi della POH rispetto a quando la mutazione GNAS è trasmessa dalla madre.494 Mutazioni identiche in GNAS possono manifestarsi clinicamente come POH, pseudoipoparatiroidismo (PHP), o pseudopseudoipoparatiroidismo (PPHP) in diversi membri della stessa famiglia (ad esempio, 1 bp del, 725C); tutti questi disturbi sono associati a ossificazione sottocutanea (dermica) (come discusso in precedenza). Tuttavia, i pazienti con POH non hanno le caratteristiche fisiche dell’osteodistrofia ereditaria di Albright né sono resistenti agli ormoni. Solo il trattamento sintomatico dei pazienti con POH è attualmente disponibile.

La calcificazione/ossificazione extrascheletrica può verificarsi sporadicamente in una serie di stati ipercalcemici, iperfosfatemici o distrofici (insufficienza renale, ipo- e iperparatiroidismo, sarcoidosi, dopo la lisi cellulare indotta dalla chemioterapia del cancro, necrosi del grasso sottocutaneo, dermatomiosite, aterosclerosi) così come in malattie specifiche (es, pseudoipoparatiroidismo di tipo IA, sindrome di McCune-Albright).495 La calcinosi tumorale familiare è un disturbo caratterizzato dalla deposizione di cristalli di fosfato di calcio basico nei tessuti molli, negli spazi periarticolari e talvolta nell’osso. Sono state descritte forme iperfosfatemiche e normofosfatemiche di calcinosi tumorale familiare. La calcinosi tumorale familiare iperfosfatemica si presenta nell’infanzia con dolori ossei ricorrenti, estesi e grandi depositi cutanei, periarticolari e vascolari di fosfato di calcio; in alcuni pazienti le calcificazioni ectopiche possono essere confinate alle palpebre; è caratterizzata radiograficamente da iperostosi corticale, reazione periostale e depositi minerali intorno alle grandi articolazioni, in particolare le anche e le spalle.496,497 Microscopicamente, c’è una risposta istiocitica con formazione di strutture simili a borse calcificate.498 Gli studi di laboratorio rivelano una marcata iperfosfatemia e una relativa ipofosfaturia dovuta all’aumentato riassorbimento tubulare renale di fosfato e livelli sierici di calcitriolo inappropriatamente normali o elevati, perché, nonostante l’iperfosfatemia, la secrezione di PTH non è aumentata e la sintesi di calcitriolo e l’assorbimento intestinale di calcio persistono. Il disturbo è dovuto a una perdita funzionale dell’azione di FGF23 e di conseguenza a un riassorbimento tubulare renale del fosfato senza ostacoli. La fisiopatologia di questo disturbo è, quindi, l’immagine speculare di quella associata alle forme X-linked e autosomiche dominanti di rachitismo ipofosfatemico e osteomalacia indotta da tumore in cui c’è un’esagerata produzione e attività di FGF23 che porta a iperfosfaturia e conseguente ipofosfatemia, rachitismo e osteomalacia. La calcinosi tumorale familiare iperfosfatemica è geneticamente eterogenea. Mutazioni omozigoti inattivanti (Ser71Gly; Met96Thr, Ser129Phe) in FGF23 sono state identificate in pazienti con questo disturbo; in assenza di FGF23, il riassorbimento tubulare renale del fosfato filtrato non è contrastato.496 Più comunemente rilevati in pazienti con calcinosi tumorale familiare iperfosfatemica sono microdelezioni bialleliche di perdita di funzione, sito di splice e mutazioni missense o nonsense (Arg162Stop, Thr272Lys, Cys574Gly, Gln592Stop) in GALNT3 (UDP-N-acetil-alfa-D-galattosamina: polipeptide N-acetilgalactosaminiltransferasi 3).499 Il prodotto di GALNT3 è una glicosiltrasferasi che inizia la O-glicosilazione in cui la N-acetilgalattosamina è il primo zucchero della catena laterale, un passo essenziale per la secrezione di FGF23 intatto e funzionale. La mancata O-glicosilazione di FGF23 a Thr178 nell’apparato di Golgi permette la sua rapida scissione intracellulare tra Arg179 e Ser180 in frammenti amminici e carbossilici terminali biologicamente inattivi.500 Le concentrazioni sieriche di FGF23 intatto sono basse o non rilevabili, mentre i livelli di carbossilici terminali di FGF23 sono elevati nei pazienti con calcinosi tumorale familiare dovuta a una delle due mutazioni del gene. La terapia con un legante fosfatico orale e l’inibitore dell’anidrasi carbonica acetazolamide ha portato all’iperfosfaturia e al riassorbimento delle calcificazioni ectopiche senza cambiamenti nelle concentrazioni sieriche di fosfato o calcio.501 La sindrome da iperostosi e iperfosfatemia (MIM 610233) è una variante clinica della calcinosi tumorale familiare ed è anche dovuta a mutazioni in FGF23 o GALNT3; sintomi e segni possono precedere lo sviluppo del fenotipo più tipico della calcinosi tumorale familiare.499,500 La calcinosi tumorale familiare iperfosfatemica è stata anche attribuita a una mutazione omozigote di perdita di funzione (His193Arg) in KL che codifica α-klotho, un cofattore necessario per l’interazione di FGF23 con il suo recettore nel tubulo renale.502 La calcinosi tumorale familiare normofosfatemica è una forma di calcificazione distrofica, poiché le lesioni infiammatorie precedono sempre la calcificazione ectopica, dovuta a mutazioni inattivanti (Arg344Stop, Lys1495Glu) in SAMD9 (che codifica per la proteina 9 contenente il motivo alfa sterile), una proteina di 1589 aminoacidi che regola la divisione cellulare, la motilità e la longevità.503 La generazione di SAMD9 è sensibile al fattore di necrosi tumorale-alfa (TNFα) e all’interferone-gamma (IFNγ) e regola l’espressione di EGR1 (MIM 128990), un fattore di trascrizione che controlla l’espressione di TGFB1 ed è coinvolto nella migrazione cellulare, nell’infiammazione e nella calcificazione dei tessuti.504