Ematocrito alto come fattore di rischio per la trombosi venosa. Causa o spettatore innocente? | Grain of sound

Nella stampa profana si afferma spesso che i viaggi aerei a lungo raggio causano trombosi venosa attraverso la disidratazione in aereo, che porta all’iperviscosità del sangue, che a sua volta favorisce la trombosi. Il consiglio comune che viene dato per prevenire la trombosi dopo un viaggio aereo è, quindi, “bere grandi quantità di liquidi” (http://www.britishairways.com/travel/healthmed-cond/public/en_gb#DVT). Questo concetto di sangue denso e che scorre lentamente è apparentemente intuitivo come causa di trombosi. Si adatterebbe anche alla triade classica di Virchow, che postulava che la trombosi è dovuta al verificarsi di stasi, a disturbi della composizione del sangue, o a lesioni della parete del vaso.1 L’alta viscosità potrebbe essere considerata sia un disturbo della composizione del sangue che una causa di stasi. Tuttavia, il sangue viscoso, evidenziato da alti valori di ematocrito, è stato poco studiato come fattore di rischio per la trombosi venosa nella popolazione generale. Lo studio di Braekkan e colleghi in questo numero del Journal è, quindi, un gradito contributo alla letteratura scientifica.2 I loro risultati dallo studio Tromsø (una grande indagine sanitaria a Tromsø, Norvegia) mostrano un hazard ratio di 1,25 per ogni aumento del 5% dell’ematocrito.2 In un’analisi per categorie, un ematocrito nel 20° percentile superiore è risultato associato a un rischio di trombosi venosa aumentato di 1,5 volte. Tuttavia, la domanda importante che non è risposto da questo studio è se la relazione è causale, o se può essere spiegato dalla presenza di altre malattie che causano sia un alto ematocrito e trombosi venosa.

Trombosi venosa, come suggerisce il nome, è causata da coagulazione intravascolare nelle vene, portando a spesso grandi trombi e ostruzione venosa. I trombi possono staccarsi dal sito primario e viaggiare verso i polmoni, provocando un’embolia polmonare. Circa il 10% delle embolie polmonari sono immediatamente fatali, e un ulteriore 5% causa la morte più tardi nel tempo, nonostante la diagnosi e il trattamento. Almeno il 10% dei pazienti con trombosi venosa sintomatica sviluppa una grave sindrome post-trombotica entro 5 anni.3 L’incidenza annuale della trombosi venosa è di circa 2 casi su 1000 individui4,5 e ha una forte dipendenza dall’età.6 Due terzi dei casi di trombosi venosa sono trombosi venose profonde della gamba e un terzo consiste in embolia polmonare con o senza trombosi venosa profonda sintomatica.7,8

La trombosi venosa ha cause multiple associate a fattori di rischio sia genetici che ambientali. I fattori di rischio genetici più comuni per la trombosi venosa sono la mutazione del fattore V Leiden9 e la mutazione della protrombina G20210A,10 entrambe presenti in diverse percentuali della popolazione caucasica. Fattori di rischio ambientali ben noti sono l’età, l’uso di contraccettivi orali, la gravidanza, interventi chirurgici recenti, traumi importanti, immobilizzazione e malattie maligne.11

L’ematocrito, espresso come % (proporzione di globuli rossi sul volume totale del sangue), può essere calcolato dalla concentrazione di globuli rossi e dal volume corpuscolare medio. L’aumento dell’ematocrito è causato da un aumento del numero di globuli rossi (eritrocitosi) o dalla disidratazione. L’eritrocitosi può essere causata da malattie che colpiscono il midollo osseo (eritrocitosi primaria, come la policitemia vera) o da malattie o da un ambiente che influisce sulla saturazione di ossigeno (eritrocitosi secondaria). In quest’ultima situazione, il midollo osseo produce più globuli rossi per controbilanciare la diminuzione della saturazione di ossigeno. Nei soggetti sani, l’ipossia ipobarica presente ad alta quota porta ad un aumento dell’ematocrito. Nei soggetti che vivono in queste condizioni, il midollo osseo compensa la diminuzione della saturazione di ossigeno aumentando la produzione di globuli rossi (attraverso l’eritropoietina).12 Gli sportivi approfittano di questo fenomeno allenandosi ad alta quota per beneficiare di un maggiore potenziale di trasporto di ossigeno nel sangue quando tornano in circostanze normotossiche, normobariche.

A livello del mare, l’eritrocitosi che non è dovuta a un problema intrinseco del midollo osseo (eritrocitosi secondaria) è, nella maggior parte dei casi, acquisita (le cause congenite sono rare e non saranno discusse qui). L’eritrocitosi acquisita può essere causata dall’uso di eritropoietina esogena o dalla produzione patologica di eritropoietina da parte di alcuni tumori (per esempio carcinoma paratiroideo/adenomi, carcinoma epatocellulare, cancro a cellule renali, feocromocitoma), ma è generalmente il risultato di condizioni che portano all’ipossia. Esempi evidenti sono il fumo e le malattie polmonari, ma anche le malattie cardiache congenite con shunt cardiopolmonari da destra a sinistra portano ad un aumento della produzione di eritropoietina.13

Un aumento del rischio di trombosi venosa e arteriosa in relazione all’eritrocitosi primaria è stato ben descritto. Tuttavia, i meccanismi sono complessi e dibattuti14 e una relazione diretta tra il livello di ematocrito e il rischio di trombosi venosa non è chiaramente presente in queste condizioni. Un vecchio studio del 1978 ha trovato una sorprendente correlazione tra il livello di ematocrito e la trombosi in pazienti con policitemia vera,15 ma questa correlazione non è stata confermata in uno studio recente in cui non è stato possibile dimostrare tale relazione.16

Per quanto riguarda l’associazione della trombosi venosa con l’ematocrito nella popolazione generale, i dati sono scarsi e inconcludenti. Vaya et al. hanno eseguito uno studio caso-controllo su 109 pazienti con una prima trombosi venosa profonda, senza trombofilia, e 121 controlli sani. Hanno riportato che la percentuale di casi con un ematocrito superiore al 45% era più alta nei casi che nei controlli, cioè il 43% contro il 27%. L’associazione era attenuata quando diversi altri fattori erano inclusi in un modello multivariato.17 In un altro studio basato sulla popolazione (lo studio LITE, uno studio di coorte in soggetti di età superiore ai 45 anni), non è stata dimostrata alcuna relazione tra alti livelli di ematocrito e rischio di trombosi venosa, ma gli autori hanno utilizzato un livello di cut-off relativamente basso per l’ematocrito (43,5%).18

I punti di forza del nuovo studio di Braekkan e colleghi sono che è ampio, prospettico e condotto in una popolazione generale con un alto tasso di risposta, un lungo follow-up ed eventi trombotici venosi ben validati.2 Possiamo, quindi, assumere che il legame trovato tra ematocrito alto e rischio di trombosi venosa sia reale, ma ancora una volta, la questione importante è decidere se la relazione è causale o spiegata da altre malattie.

Vari studi su un’associazione causale sono stati eseguiti in pazienti con policitemia vera, ma poiché diversi meccanismi complessi giocano un ruolo in questa malattia, questi studi non dovrebbero essere usati come modello per estrapolare la relazione tra ematocrito alto e trombosi venosa nella popolazione generale. Altrimenti, ci sono solo pochi studi sperimentali che hanno esaminato un effetto diretto della massa di globuli rossi sui meccanismi trombotici. L’ipotesi che l’attivazione piastrinica abbia un ruolo è stata testata in due studi in vitro dallo stesso gruppo di ricercatori; entrambi gli studi suggeriscono che i globuli rossi amplificano la reattività piastrinica.19,20 Una relazione diretta tra livelli di ematocrito e generazione di trombina è stata descritta solo in vitro, in un piccolo studio sperimentale su campioni di sangue di cinque partecipanti. L’ematocrito è stato aumentato artificialmente in questi campioni mediante centrifugazione. È discutibile se tali livelli di ematocrito aumentati artificialmente riflettano il complicato meccanismo di aumento dei livelli di ematocrito in vivo.21

Altri argomenti per una relazione causale diretta sono più circostanziali o ipotetici: un basso ematocrito è associato a un rischio di sanguinamento, che viene corretto dalla trasfusione;22 una maggiore viscosità del sangue può portare a una maggiore esposizione delle piastrine e dei fattori di coagulazione all’endotelio e, quindi, a una maggiore interazione e attivazione.

Una spiegazione alternativa per la relazione tra aumento dei livelli di ematocrito e rischio di trombosi venosa sarebbe la presenza di condizioni o fattori che aumentano in parallelo, ma indipendentemente, sia i livelli di ematocrito che il rischio di trombosi venosa, come il fumo, le malattie polmonari o le malattie cardiache. Considerando che il 37% dei casi con trombosi venosa nello studio di Braekkan e colleghi erano fumatori al momento della trombosi, e che qualche condizione medica era presente nel 22%, ci si può aspettare che questi fattori abbiano influenzato i risultati. Per determinare l’effetto dei livelli di ematocrito indipendentemente da questi fattori, i dati devono essere aggiustati per tali confondenti. Gli autori hanno opportunamente affrontato questo problema nella loro discussione, ma non hanno potuto superare il problema poiché mancavano i dati sulle condizioni mediche nel gruppo di riferimento. Per quanto riguarda il fumo, gli autori probabilmente non sono stati in grado di rimuovere completamente l’effetto di confondimento, poiché il fumo era classificato in modo piuttosto approssimativo. Quindi, purtroppo, questo studio non esclude la possibilità che la relazione che è stata trovata tra alti livelli di ematocrito e trombosi venosa possa essere spiegata dalla presenza di altre condizioni. Questo problema dovrebbe, quindi, essere al centro di studi in futuro.

Se la relazione è trovata vera in ulteriori ricerche, sorgono altre domande e sfide. Perché l’associazione è più pronunciata negli uomini che nelle donne¿ Quali sono le conseguenze cliniche¿ Dobbiamo sottoporre a screening tutti i pazienti con trombosi venosa per alti livelli di ematocrito, o dobbiamo essere consapevoli di un aumentato rischio di trombosi venosa in tutti i soggetti in cui troviamo un alto ematocrito¿ E se lo facciamo, quali sono le possibilità di trattamento o prevenzione¿ Gli alti livelli di ematocrito interagiscono con altri fattori di rischio per la trombosi venosa e, Potrebbe davvero spiegare parte del legame tra trombosi arteriosa e venosa, come suggeriscono gli autori¿

In conclusione, Brækkan e colleghi hanno eseguito un interessante studio su larga scala sulla relazione tra alti livelli di ematocrito e il rischio di trombosi venosa. Hanno dimostrato in modo convincente una relazione dose-risposta tra il livello di ematocrito e il rischio di trombosi venosa. Tuttavia, rimangono domande sull’interpretazione causale e le conseguenze cliniche dei loro risultati.