Elotuzumab: Il primo anticorpo monoclonale per il trattamento del mieloma multiplo | Grain of sound

STUDI CLINICI

Studi di fase I

Uno studio iniziale di fase I a scala di dosaggio in pazienti con MM avanzato ha valutato elotuzumab a sei livelli di dose, da 0,5 mg/kg a 20 mg/kg. Nel protocollo originale, la somministrazione di premedicazioni per prevenire le reazioni legate all’infusione era facoltativa. Dopo l’osservazione di eventi legati all’infusione, lo studio è stato modificato per richiedere la premedicazione prima della somministrazione del farmaco. I risultati non hanno mostrato risposte oggettive, dimostrando un’attività deludente quando elotuzumab è stato somministrato come agente singolo (Zonder et al., 2012).

Risultati più promettenti sono stati visti in uno studio di fase I nel MM recidivato e refrattario, dove elotuzumab a 5, 10, o 20 mg/kg per via endovenosa (IV) è stato utilizzato in combinazione con desametasone e lenalidomide (Revlimid). Il regime di combinazione ha portato a un tasso di risposta obiettiva dell’82% dei pazienti trattati (Lonial et al., 2012).

Studi di fase II

Uno studio di fase II che valuta la sicurezza e l’efficacia di elotuzumab in pazienti con MM recidivato confermato ha confrontato un regime di dosaggio di 10 mg/kg con uno di 20 mg/kg, entrambi in combinazione con lenalidomide e desametasone. In questo studio sono state richieste premedicazioni per prevenire le reazioni legate all’infusione sulla base delle osservazioni di fase I.

Il tasso di risposta oggettiva nel gruppo 10-mg/kg era del 92%, mentre il gruppo 20-mg/kg aveva un tasso di risposta del 76%. Gli effetti avversi correlati al trattamento più comuni osservati sono stati diarrea, costipazione, spasmi muscolari, mal di schiena, nausea, affaticamento e infezioni delle vie respiratorie superiori, con gli eventi di grado 3/4 più comuni come linfopenia e neutropenia (Richardson et al, 2015).

Test di fase III

Due studi clinici di fase III, ELOQUENT-1 e ELOQUENT-2, stanno valutando l’efficacia e la sicurezza di elotuzumab in combinazione con lenalidomide e desametasone rispetto alla sola lenalidomide e desametasone. ELOQUENT-2 è stato completato e i risultati dello studio sono stati pubblicati, mentre ELOQUENT-1 non ha ancora completato l’accrual. Alla fine del 2015, elotuzumab è stato approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per l’uso in combinazione con lenalidomide e desametasone per il trattamento di pazienti con MM che hanno ricevuto da una a tre terapie precedenti sulla base dei risultati dello studio ELOQUENT-2.

ELOQUENT-1: Questo è uno studio in aperto di lenalidomide e desametasone con o senza elotuzumab in pazienti con MM precedentemente non trattati. I partecipanti sono di nuova diagnosi e non devono aver ricevuto alcuna terapia sistemica precedente contro il mieloma, avere una malattia misurabile e non essere candidati a una terapia ad alto dosaggio più trapianto di cellule staminali. La misura del risultato primario è la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il tempo dalla randomizzazione alla data della prima progressione del tumore o della morte. Questo studio è in corso ma non sta più reclutando partecipanti. La data stimata di raccolta dei dati finali per il risultato primario è aprile 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

ELOQUENT-2: I risultati di questo studio sono stati recentemente pubblicati (Lonial et al., 2015). Si trattava di uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico su 646 pazienti con MM che avevano ricevuto da una a tre terapie precedenti e avevano documentato la progressione della malattia. Gli endpoint primari includevano la PFS e il tasso di risposta globale.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere elotuzumab a 10 mg/kg con lenalidomide e desametasone (n = 321) o lenalidomide e desametasone da soli (n = 325). La randomizzazione è stata stratificata in base al livello basale di macroglobulina, al numero di terapie precedenti e ai precedenti farmaci immunomodulatori (Lonial et al., 2015). Le caratteristiche basali erano bilanciate tra i due gruppi. Un massimo del 10% dei partecipanti che avevano ricevuto precedente lenalidomide poteva iscriversi allo studio.

A 1 anno, il tasso di PFS nel gruppo elotuzumab era del 68% contro il 57% nel gruppo di controllo. A 2 anni, i tassi di PFS erano 41% e 27%, rispettivamente. La PFS mediana nel gruppo elotuzumab è stata di 19,4 mesi (intervallo di confidenza al 95%, 16,6-22,2 mesi) contro 14,9 mesi (95% CI, 12,1-17,2 mesi) nel gruppo di controllo, con un hazard ratio di 0,70 (95% CI, 0,57-0,85, p < .001). Il beneficio dell’aggiunta di elotuzumab è stato osservato nella maggior parte dei sottogruppi, compresi i pazienti con resistenza alla terapia precedente; quelli che hanno avuto un trattamento con precedenti farmaci immunomodulatori tra cui bortezomib (Velcade); o pazienti con profili citogenetici ad alto rischio, in particolare del(17p). Il tasso di risposta globale è stato del 79% nel gruppo elotuzumab contro il 66% nel gruppo di controllo (p < .001; Lonial et al., 2015).

Questi risultati mostrano che l’aggiunta di elotuzumab a lenalidomide e desametasone ha fornito un miglioramento statisticamente significativo sia nella sopravvivenza libera da malattia che nei risultati del trattamento. I ricercatori dello studio hanno riferito che questa combinazione di terapia ha portato a una riduzione relativa del 30% del rischio di progressione della malattia o di morte (Lonial et al., 2015). Sulla base dei risultati riportati da questo studio, elotuzumab ha ricevuto l’approvazione della FDA nel novembre 2015. L’analisi finale dello studio ELOQUENT-2 sarà completata nel marzo 2018 (ClinicalTrials.gov, 2016).

Ricerca in corso e studi futuri

È in corso uno studio di fase I/II per valutare l’aggiunta di elotuzumab a lenalidomide, bortezomib e desametasone in pazienti con MM ad alto rischio precedentemente non trattati. Come descritto in precedenza, anche ELOQUENT-1 è uno studio in corso, con risultati in sospeso. Ci sono anche diversi studi che stanno reclutando pazienti con MM sia recidivati che di nuova diagnosi per varie combinazioni di elotuzumab, lenalidomide, desametasone e bortezomib (Markham, 2016). La ricerca futura prevede la valutazione di elotuzumab in combinazione con altri agenti sia nella malattia recidivata e refrattaria che nel MM di nuova diagnosi.