Pathways in the Diagnosis and Management of Diabetic Polyneuropathy

Le ricerche letterarie sono state effettuate dall’inizio del 2010 a giugno 2014 per identificare le prove pubblicate sulla DSPN e la sua gestione. PubMed è stato cercato usando i termini ‘(diabetico o diabete) E (neuropatia o dolore)’ mentre i congressi dell’Associazione Europea per lo Studio del Diabete, dell’American Diabetes Association, e dell’International Diabetes Federation sono stati cercati usando ‘neuropatia’, ‘dolore’, ‘PDN’, e ‘DSPN’. Tutti i titoli degli abstract sono stati valutati per i documenti di rilevanza.

Tipi di neuropatia

Ci sono forme tipiche e atipiche di DSPN. Il Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy ha definito la DSPN tipica come una “polineuropatia sensorimotoria cronica, simmetrica e dipendente dalla lunghezza”. La DSPN atipica ha un decorso monofasico o fluttuante e può avere sintomi asimmetrici o prossimali, così come il coinvolgimento motorio. La DSPN dolorosa acuta è stata caratterizzata come un ulteriore sottotipo che si presenta prevalentemente con dolore, particolarmente acuto, lancinante, e sensazioni di shock elettrico nelle estremità distali che possono includere esacerbazioni notturne. Tale neuropatia dolorosa a piccole fibre, con minimi segni neurologici oggettivi, può verificarsi nel prediabete. Altre forme atipiche di neuropatia che si verificano nel diabete includono neuropatie focali e multifocali, come mononeuropatie, neuropatie craniche, plessopatie, radicolopatia, mononeurite multipla, amiotrofia, neuropatia prevalentemente a piccole fibre e neuropatia autonoma. La neuropatia demielinizzante infiammatoria cronica è anche più comune nei pazienti diabetici che in quelli non diabetici.

Sintomi e caratteristiche cliniche

I sintomi più comuni della DSPN sono dipendenti dalla lunghezza, di solito colpiscono prima i piedi e progrediscono prossimalmente. I sintomi sono prevalentemente sensoriali e possono essere classificati come “positivi” (formicolio, bruciore e altre sensazioni anomale) o “negativi” (perdita sensoriale, debolezza, intorpidimento e andatura instabile). La DSPN dolorosa è spesso descritta come bruciante o elettrica e tende a verificarsi più spesso di notte. I sintomi motori sono meno comuni ma possono verificarsi più tardi nel corso della malattia. I riflessi del tendine profondo distale sono tipicamente ridotti o assenti.

Le complicazioni più gravi della DSPN includono ulcere del piede, anomalie del piede di Charcot, lesioni e, infine, amputazione dell’estremità inferiore, soprattutto quando la concomitante malattia vascolare periferica causa l’ischemia del piede. La degradazione della funzione sensoriale che porta allo squilibrio e all’instabilità dell’andatura con perdita di propriocezione comporta una maggiore probabilità di caduta. La diminuzione della sensibilità delle estremità distali rende comuni le piccole lesioni e le ulcere, e più del 2% dei pazienti con diabete sviluppa nuove ulcere ai piedi ogni anno. Il rischio per tutta la vita che un paziente con diabete acquisisca una lesione al piede, compresa un’ulcera o una cancrena, è stimato a circa il 15-25%. La natura cronica della DSPN può portare ad ansia, depressione, comportamento catastrofico, incapacità di accettare il dolore cronico e disturbi del sonno.

Fattori di rischio per la DSPN

Il fattore di rischio più importante per sviluppare la DSPN nel diabete di tipo 1 è lo scarso controllo glicemico. Nel Diabetes Control and Complications Trial, la terapia intensiva ha ridotto lo sviluppo della neuropatia clinica del 64% rispetto al controllo standard del glucosio per 5 anni. Nello studio di follow-up Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, i benefici del trattamento insulinico intensivo sono persistiti per 14 anni, nonostante un controllo glicemico simile tra i gruppi al termine dello studio. L’EURODIAB IDDM Complications Study ha trovato ulteriori correlazioni tra la neuropatia e la durata del diabete di tipo 1, la qualità del controllo metabolico, l’età, l’altezza, il fumo di sigaretta, il colesterolo lipoproteico ad alta densità, la retinopatia diabetica proliferativa e le malattie cardiovascolari.

I fattori di rischio per la DSPN nel diabete di tipo 2 sono simili ai rischi per le malattie vascolari, come il fumo, l’obesità, l’iperlipidemia, l’età e la circonferenza vita. Molti di questi fattori di rischio sono modificabili, evidenziando l’importanza dell’auto-motivazione del paziente e la potenziale influenza della consulenza del medico nel determinare la progressione della malattia. Tra i pazienti prediabetici, l’aumento del glucosio a digiuno e l’alterata tolleranza al glucosio sono associati ad un alto rischio di DSPN clinica, paragonabile a quello dei pazienti diabetici, evidenziando la necessità di un intervento terapeutico precoce. Nei pazienti con neuropatia associata ad alterata tolleranza al glucosio, una parziale reinnervazione cutanea è possibile attraverso miglioramenti alla dieta e all’esercizio fisico dopo la consulenza. Lo United Kingdom Prospective Diabetes Study ha trovato un rischio ridotto di neuropatia con il trattamento intensivo rispetto al controllo glicemico standard. Questo rischio ridotto deve essere valutato rispetto al rischio potenziale di un controllo glicemico troppo aggressivo, che può essere associato a DSPN dolorosa acuta e aumento del rischio cardiovascolare e morte improvvisa legata alla disfunzione autonomica.

Patofisiologia

La fisiopatologia di DSPN non è completamente compresa ed è probabilmente multifattoriale. La biopsia del nervo da pazienti con neuropatia dolorosa indica che c’è una degenerazione delle fibre mielinizzate e non mielinizzate. Sono stati implicati disordini metabolici, come lo stress ossidativo e nitrosativo, l’accumulo di prodotti finali di glicazione, l’omeostasi del calcio compromessa e la disfunzione mitocondriale e l’aumento dell’attività attraverso la via del poliolo. L’alterazione della segnalazione dell’insulina può danneggiare direttamente i gangli della radice dorsale e giocare un ruolo nella patogenesi. I meccanismi coinvolti nella sindrome metabolica possono contribuire a un ciclo auto-perpetuante di stress ossidativo e nitrosativo, segnali infiammatori e interruzione della normale funzione cellulare. Le lesioni periferiche possono anche avere effetti centrali, in particolare attraverso la sensibilizzazione centrale dei neuroni nocicettivi.

Diagnosi

La diagnosi della DSPN è principalmente clinica e comporta un’accurata anamnesi ed esame fisico con particolare attenzione ai test cardiovascolari e neurologici, e una valutazione dettagliata dei piedi. La diagnosi precoce della DSPN è imperativa per prevenire danni irreversibili; tuttavia, il 50% dei pazienti può essere asintomatico. Un monofilamento Semmes-Weinstein da 1 g è utile per rilevare i cambiamenti nella sensibilità, e un monofilamento da 10 g è utile per prevedere il rischio di ulcera. Una piccola diminuzione della durata della sensazione di uno stimolo vibratorio, valutata con un diapason a 128 Hz, è un indicatore precoce di neuropatia. Una valutazione più quantitativa delle vibrazioni è disponibile utilizzando il diapason di Rydel-Seifer. L’alluce, rispetto alla quinta testa metatarsale, è un indicatore più sensibile di neuropatia nei pazienti con diabete. Un attento esame del piede dovrebbe includere un controllo delle pulsazioni periferiche, per valutare la presenza di malattie vascolari periferiche, e un controllo visivo delle ulcere. Poiché la neuropatia diabetica periferica dolorosa (pDPN) è solitamente simmetrica, i pazienti con sintomi o segni asimmetrici dovrebbero essere attentamente valutati per altre eziologie della loro sintomatologia.

Gli studi di conduzione nervosa (NCS) fanno spesso parte della valutazione della DSPN, soprattutto nei casi atipici con intrappolamento nervoso sovrapposto o neuropatia demielinizzante infiammatoria e nei pazienti con segni neurologici minimi o assenti. Mentre gli NCS sono utili nella diagnosi di pazienti con neuropatia a grandi fibre, hanno un’utilità limitata nella diagnosi della neuropatia a piccole fibre. La funzione delle piccole fibre può essere valutata mediante biopsia cutanea e quantificazione della densità delle fibre nervose intraepidermiche, in particolare quando i risultati della NCS sono normali. La biopsia cutanea è una procedura minimamente invasiva. La diminuzione della densità delle fibre nervose intraepidermiche è indicativa di una neuropatia a piccole fibre. Ulteriori immagini, come la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica, di solito non sono necessarie a meno che non ci sia il sospetto clinico di intrappolamento del nervo o di patologia del disco.

Come DSPN è una diagnosi di esclusione, altre eziologie di polineuropatia dovrebbero essere valutate: uso di alcol, livelli di vitamina B12, vasculite, elettroforesi delle proteine del siero e immunofissazione, infezioni (ad esempio, malattia di Lyme, HIV), e cancro e sindromi paraneoplastiche correlate . Per esempio, i pazienti con carenza di vitamina B12 hanno una funzione nervosa periferica sensoriale e motoria compromessa. In particolare i pazienti possono avere conseguenze funzionali della carenza di vitamina B12 anche con livelli nel range “basso normale”, e dovrebbero ricevere un’integrazione con metilcobalamina. La metformina può contribuire alla carenza di vitamina.

Il gruppo di consenso di Toronto sulla neuropatia diabetica ha definito linee guida diagnostiche specifiche che stimano la gravità della DSPN sulla base di NCS e vari segni e sintomi. Inoltre, i questionari sono frequentemente utilizzati per identificare e quantificare la neuropatia tra cui il Michigan Neuropathy Screening Instrument , il McGill Pain Questionnaire , il Neuropathic Pain Questionnaire , il Brief Pain Inventory , il Neuropathic Pain Symptom Inventory , il Norfolk Quality of Life Questionnaire-Diabetic Neuropathy Questionnaire , e il Neuropathy and Foot Ulcer-specific Quality of Life Instrument . Gli strumenti di screening standardizzati forniscono una buona registrazione clinica per il follow-up post-trattamento, sono semplici da usare e sono facilmente somministrati da un assistente medico, da un infermiere, o auto-compilati dal paziente prima della visita in ufficio.

Trattamento

L’obiettivo della gestione della DSPN è la modifica della malattia e il sollievo sintomatico; nessun trattamento previene o inverte completamente la progressione della malattia. Il trapianto di pancreas, la dieta e l’esercizio fisico e il topiramato hanno tutti dimostrato di indurre la rigenerazione delle piccole fibre. Il controllo glicemico razionale è l’approccio principale per gestire i sintomi e prevenire ulteriori danni, comprese le cadute e le ulcere ai piedi. La maggior parte degli studi clinici ha studiato le terapie per il sollievo dal dolore sintomatico. Anche se vari approcci di trattamento sono raccomandati dalle società diabetiche e nazionali, questa revisione si concentra sugli agenti farmacologici per il trattamento sintomatico. Duloxetina, pregabalin e tapentadolo sono farmaci approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) per la DSPN, anche se molti altri agenti sono stati studiati e sono frequentemente utilizzati. Per ottenere un risultato terapeutico ottimale, è importante identificare e trattare qualsiasi condizione di comorbidità. Alcuni trattamenti possono migliorare il dolore e il sonno per vie dirette e indirette. Molti trattamenti per la DSPN richiedono un’attenta titolazione della dose ogni 2-4 settimane in base all’efficacia e alla sicurezza. Le combinazioni possono anche essere utili, anche se è importante considerare le potenziali interazioni farmaco-farmaco, e la combinazione di agenti di prima linea non è supportata da prove.

Varie organizzazioni, società professionali e gruppi di esperti hanno prodotto linee guida per il trattamento del dolore neuropatico, compresa la DSPN, come il Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy, il Neuropathic Pain Special Interest Group (NeuPSIG), la European Federation of Neurological Societies Task Force, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE), l’American Association of Neurology (AAN) in collaborazione con l’American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine e l’American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation , il Working Group on the Diabetic Foot della French-Speaking Society of Diabetology , e l’American Association of Clinical Endocrinologists . Molti di questi sono stati confrontati in una revisione di Spallone; le linee guida raccomandano generalmente di considerare gli antidepressivi triciclici (TCA), gli inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina (SNRI), e i ligandi alfa-2-delta come agenti di prima linea. Molte linee guida raccomandano anche la duloxetina come opzione di prima linea.

Gli antidepressivi triciclici

I TCA sono agenti comunemente usati per la DSPN e il loro effetto analgesico è probabilmente mediato attraverso un percorso diverso dal loro effetto antidepressivo. Gli effetti collaterali anticolinergici e cardiaci sono la più grande limitazione al loro uso. L’imipramina e la desipramina hanno un carico di effetti collaterali inferiore rispetto all’amitriptilina. La linea guida del NeuPSIG raccomanda i TCA come agenti di prima linea, anche se invita alla cautela nell’uso in pazienti con malattia cardiaca ischemica o anomalie della conduzione ventricolare, suggerendo un elettrocardiogramma di screening in pazienti di età ≥ 40 anni e limitando le dosi a < 100 mg/giorno. La linea guida del NICE si concentra sulle raccomandazioni farmacologiche nel contesto non specialistico e include anche l’amitriptilina nella lista degli agenti di prima linea. Le caratteristiche cliniche di questi TCA sono riassunte nella tabella 1.

Inibitori della ricaptazione della serotonina/norepinefrina

SNRI, come la duloxetina e la venlafaxina, regolano le vie inibitorie discendenti del dolore inibendo la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina. In diversi studi clinici, la duloxetina ha dimostrato di essere efficace fino a un anno. Gli effetti avversi più comuni della duloxetina includono la nausea, mentre per la venlafaxina sono i disturbi gastrointestinali. La linea guida NeuPSIG raccomanda gli SNRI come agenti di prima linea. Suggeriscono cautela nei pazienti con malattie cardiache e consigliano un programma di riduzione del dosaggio alla sospensione del farmaco per prevenire l’astinenza. La linea guida NICE raccomanda la duloxetina come opzione di prima linea; tuttavia, la venlafaxina non è raccomandata. La linea guida dell’AAN conclude che i dati esistenti non sono sufficienti per raccomandare l’amitriptilina, la venlafaxina o la duloxetina. Le caratteristiche cliniche di questi SNRI sono riassunte nella tabella 2.

Anticonvulsivanti

Gli anticonvulsivanti hanno una lunga storia nel trattamento del dolore neuropatico. Tuttavia, gli studi sono scarsi e i risultati sono incoerenti. Carbamazepina, oxcarbazepina e lamotrigina bloccano i canali del sodio e riducono l’eccitabilità neuronale nel sistema nervoso periferico e centrale. La carbamazepina è stata uno dei primi farmaci antiepilettici studiati e ha avuto un certo successo nel ridurre il dolore in diversi piccoli studi. Gli effetti collaterali più comuni includono vertigini, atassia, sedazione, iponatriemia, visione offuscata e confusione negli anziani.

Alcuni studi sulla lamotrigina riportano un significativo sollievo della PDPN, mentre altri non hanno mostrato alcun beneficio significativo né come monoterapia né come trattamento aggiuntivo. L’effetto collaterale più preoccupante, anche se non comune, della lamotrigina è la sindrome di Stevens-Johnson, mentre gli effetti collaterali più comuni includono sedazione, vertigini e atassia.

Le linee guida dell’AAN concludono che il valproato di sodio dovrebbe essere considerato per il trattamento della neuropatia diabetica periferica, mentre lamotrigina, oxcarbazepina e lacosamide probabilmente non dovrebbero essere considerate. Essi concludono anche che non ci sono prove sufficienti per sostenere o confutare l’uso del topiramato. Tuttavia, alcune prove suggeriscono che il topiramato può indurre la rigenerazione delle fibre nervose intraepidermiche della pelle e migliorare la funzione neurovascolare.

Pregabalin e gabapentin sono attivi sulla subunità alfa-2-delta dei canali del calcio; essi diminuiscono l’afflusso di calcio, diminuendo così la sensibilizzazione centrale. Poiché sono eliminati attraverso il rene e non il fegato, il rischio di interazioni farmaco-farmaco è ridotto al minimo. Entrambi i farmaci richiedono programmi di titolazione, e gli effetti collaterali includono sonnolenza, vertigini, aumento di peso, mal di testa, bocca secca ed edema periferico. Pregabalin è l’unico farmaco che ha ricevuto una raccomandazione di livello A dalle linee guida dell’AAN; al gabapentin è stata data una raccomandazione di livello B. Pregabalin e gabapentin sono anche entrambi raccomandati come trattamenti iniziali per il dolore neuropatico nelle linee guida del NICE. I miglioramenti nella funzione del paziente e nella qualità della vita in risposta al trattamento con pregabalin sono correlati all’entità del sollievo dal dolore. Tuttavia, piuttosto che essere mediati esclusivamente attraverso il sollievo dal dolore, questi miglioramenti possono anche derivare da un effetto combinato sul dolore e sul disturbo del sonno e da un effetto diretto sulla funzione del paziente. Le caratteristiche cliniche di questi anticonvulsivanti sono riassunte nella Tabella 3.

Opioidi

L’uso cronico di oppioidi può portare a tolleranza, dipendenza, costipazione e mal di testa di rimbalzo. Il tramadolo ha una bassa affinità per i recettori μ ed è un debole inibitore della ricaptazione di noradrenalina e serotonina, e allevia moderatamente il dolore associato al DSPN. Il suo profilo di effetti collaterali include costipazione, sedazione e nausea. Il tramadolo ha un potenziale di abuso inferiore a quello di molti oppioidi, anche se può anche abbassare la soglia delle convulsioni. Tapentadol, un agente approvato dalla FDA per la DSPN dolorosa, combina un doppio meccanismo d’azione in una singola formulazione combinando un agonista oppioide e un antagonista della norepinefrina, che fornisce un’analgesia efficace nei pazienti con DSPN.

Le linee guida NeuPSIG suggeriscono che gli oppioidi dovrebbero essere riservati ai pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea, anche se sono raccomandati per il dolore neuropatico acuto, dolore neuropatico dovuto al cancro, esacerbazioni episodiche del dolore neuropatico grave, e se necessario quando si titola uno degli agenti di prima linea. Le linee guida dell’AAN suggeriscono che il solfato di morfina, il tramadolo e l’ossicodone a rilascio controllato sono probabilmente efficaci nel ridurre il dolore della DSPN. Una compressa buccale effervescente di fentanyl ad azione ultra-rapida fornisce un rapido sollievo del dolore di rottura in pazienti con diabete e altre forme di dolore neuropatico.

Diversi studi indicano che la terapia di combinazione razionale migliora l’efficacia rispetto alla monoterapia senza aumentare significativamente gli effetti avversi. Per esempio, il gabapentin più il solfato di morfina a lunga durata d’azione sembra essere superiore a entrambi i farmaci da soli. L’ossicodone a rilascio prolungato sembra migliorare gli effetti analgesici del gabapentin, anche se l’ossicodone a basso dosaggio non sembra migliorare l’analgesia con pregabalin. Il tramadolo più l’acetaminofene sembra fornire un sollievo dal dolore paragonabile al solo gabapentin. Le caratteristiche cliniche di questi oppioidi sono riassunte nella tabella 4.

Cannabinoidi

La cannabis fumata fornisce sollievo dal dolore nella neuropatia HIV-associata. Tuttavia, lo spray oromucosale di cannabis (Sativex®) non è risultato efficace in un piccolo studio su pazienti con polineuropatia dolorosa. Gli effetti collaterali includono mal di testa, vertigini, sonnolenza, bocca secca, costipazione e diarrea. Gli ostacoli normativi e legali complicano ulteriormente l’uso dei cannabinoidi per il dolore neuropatico. Le caratteristiche cliniche della cannabis sono riassunte nella Tabella 5.

Acido tiottico

L’antiossidante acido alfa-lipoico (acido tiottico) previene la progressione dei danni neuropatici e migliora i sintomi sensoriali neuropatici compreso il dolore . Anche se non tutti gli studi erano conclusivi e alcuni erano di scarsa qualità metodologica, le meta-analisi dimostrano che il trattamento con acido alfa-lipoico per via endovenosa è associato con un significativo sollievo dal dolore a breve termine e miglioramenti nella conduzione nervosa.