Medicina sperimentale e terapeutica

Introduzione

L’insufficienza cardiaca (HF) può essere cronica, cioè svilupparsi su una lunga durata, o acuta, cioè con una rapida comparsa di manifestazioni cliniche (1). Mentre la HF cronica (CHF) è di solito lo stadio finale di una varietà di malattie cardiovascolari, la HF acuta (AHF) può essere causata da numerosi fattori che esacerbano la CHF in un breve periodo o provocano un improvviso attacco di cuore (2). AHF, che piùcommonly coinvolge l’insufficienza ventricolare sinistra acuta, è potenzialmente pericolosa per la vita e richiede un trattamento immediato in ospedale. Evenso, il tasso di mortalità in ospedale e il tasso di riammissione dopo la dimissione sono relativamente alti (3). Diversi indici funzionali cardiaci, tra cui dimensione ventricolare sinistra e frazione di eiezione (EF), e alcuni metodi di classificazione funzionale cardiaca, tra cui la classificazione New York Heart Association (NYHA), sono stati utilizzati per valutare la gravità e gli esiti di AHF, ma ognuno di loro ha alcune limitazioni (4,5).Inoltre, diversi biomarcatori, tra cui il B-type natriureticpeptide (BNP) e la creatinina, sono stati identificati e ampiamente utilizzati per valutare la gravità delle AHF e prevedere la prognosi dei pazienti con AHF (6). Tuttavia, i livelli circolanti di BNP possono essere influenzati da alcune altre malattie, compresa la cardiopatia valvolare (7), mentre la concentrazione di creatinina sierica è più associata alla disfunzione renale (6). Così, rimane imperativo identificare nuovi biomarcatori per le AHF che siano affidabili e specifici.

Di recente, l’emoconcentrazione (HCT), un indice che riflette un rapido aumento della concentrazione di globuli rossi nel sangue, ha ricevuto attenzione dai clinici. È stato riportato che un HCT elevato è associato a danni più gravi al cervello in pazienti con sindrome emolitico-uremica (8). Sono state esplorate le correlazioni tra HCT e malattie cardiache, ma sono stati riportati risultati contrastanti. Per esempio, l’HCT è stata indicata come strettamente associata a una perdita di peso più estesa e a un rischio elevato di esacerbazione della funzione renale nei pazienti con AHF durante l’ospedalizzazione (9), mentre i dati del Korean Heart Failure Registry hanno suggerito che un aumento dell’HCT può essere vantaggioso per i pazienti con AHF senza iponatriemia (10). Tuttavia, lo studio ANCHOR ha indicato che un’HCT alta o bassa prevedeva esiti peggiori nei pazienti affetti da HF, tra cui la morte e la riospedalizzazione (11). Lo studio PRAISE ha indicato che l’anemia, in cui l’HCT è diminuita, è un fattore di rischio indipendente per i pazienti con grave HF (12). Quindi, l’efficacia dell’HCT nel predire la prognosi dei pazienti con AHF rimane sfuggente.

Nel presente studio, sono state studiate le associazioni di diversi livelli di HCT con l’esito delle AHF e il valore prognostico dell’HCT per i pazienti con AHF è stato esaminato e confrontato con quello di altri ben noti biomarcatori tradizionali per le AHF, compresi BNP e creatinina sierica. Lo scopo del presente studio era di chiarire se l’HCT può servire come biomarcatore prognostico nei pazienti con AHF. I risultati suggeriscono che l’HCT può essere applicato come un valido fattore prognostico per i pazienti con AHF.

Materiali e metodi

Dichiarazione etica.

Il protocollo del presente studio è stato approvato dal Comitato Etico dell’Ospedale Affiliato della Hangzhou NormalUniversity (Hangzhou, Cina). Tutti i pazienti che hanno partecipato allo studio sono stati informati dello scopo dello studio e hanno fornito il consenso informato scritto.

Selezione dei pazienti.

523 pazienti consecutivi con diagnosi di AHF presso il Dipartimento di Medicina di Cura Critica, Ospedale Affiliato della Hangzhou Normal University (Hangzhou, Cina) tra giugno 2013 e giugno 2015 sono stati selezionati per il presente studio retrospettivo. Tutti i casi hanno soddisfatto i criteri diagnostici per AHF basati sulle linee guida per la diagnosi e il trattamento dell’insufficienza cardiaca acuta dell’American Heart Association del 2010 (13). I pazienti che soddisfano tutti i seguenti criteri sono stati inclusi nel presente studio: i) diagnosi di AHF stabilita in base all’anamnesi, alle cause associate, alle manifestazioni cliniche e ai risultati ecocardiografici; ii) classificazione NYHA di grado III-IV; iii) pressione sanguigna sistolica/diastolica ≥90/60 mmHg (1 mmHg = 133 Pa); e iv) età tra 45 e 85 anni. I pazienti con uno dei seguenti sono stati esclusi dal presente studio: i) grave stenosi valvolare, pericardite costrittiva, cardiomiopatia restrittiva o ipertrofica; ii) grave ipertensione polmonare, grave aritmia ventricolare, shock cardiogeno o volume di sangue insufficiente; iii) grave ipotensione, tumori maligni, trauma o infezione; o iv) grave disfunzione epatica o renale. Dopo l’applicazione dei criteri di inclusione ed esclusione, un totale di 188 pazienti sono stati infine inclusi durante il periodo di follow-up di 2 anni del presente studio.

Raccolta dati.

Le caratteristiche demografiche e cliniche di base di tutti i pazienti sono state raccolte dal sistema di registrazione medica elettronica dell’ospedale che era stato inserito per ogni paziente al momento dell’ammissione, tra cui età, sesso, indice di massa corporea (BMI), malattie attuali, comorbidità, storia medica passata, stato dei farmaci e funzione cardiaca secondo la classificazione della funzione cardiaca NYHA.

End-points.

L’end-point del presente studio era la morte associata al cuore o la riospedalizzazione a causa di AHF. Tutti i pazienti sono stati seguiti per 2 anni o fino al verificarsi dell’end-point. Secondo i valori di HCT del siero all’ammissione, i pazienti sono stati divisi in quattro gruppi come segue: gruppo ≥40%, gruppo 36-39%, gruppo 30-35% e gruppo <30%. L’incidenza di eventi end-point durante il periodo di follow-up di 2 anni è stato confrontato tra questi quattro gruppi.

Esami del sangue.

Sono stati raccolti campioni di sangue da ogni paziente all’ammissione e l’HCT, così come i livelli di BNP, emoglobina, creatinina, acido urico, lipoproteine a bassa densità (LDL) e colesterolo totale (TC) sono stati misurati.

Ecocardiografia.

L’ecocardiografia è stata eseguita utilizzando un ecografo EPIQ 7 (Philips) per tutti i partecipanti e sono stati determinati gli indici di funzione cardiaca, tra cui l’EF ventricolare sinistra (LVEF), l’indice di massa ventricolare sinistra (LVMI) e il diametro diastolico finale del ventricolo sinistro (LVEDD).

Analisi statistica.

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite dal software SPSS 19.0 (IBM, Corp.). Le variabili continue, che sono normalmente distribuite, sono state espresse come media e deviazione standard, i confronti di questi dati tra i gruppi sono stati eseguiti con il test T di Student. Inoltre, la mediana e gli intervalli interquartili sono stati analizzati quando le variabili non erano distribuite normalmente, come nel caso del BNP. Le correlazioni tra i due gruppi sono state eseguite utilizzando l’analisi di correlazione di Spearman. Le variabili categoriche sono state espresse come numero e percentuale e sono state analizzate con il test del chi-quadro. L’analisi Kaplan-Meier è stata utilizzata per valutare la curva di sopravvivenza, che sono stati confrontati utilizzando un test log-rank. Sono stati utilizzati modelli di rischio coproporzionale per determinare i fattori di rischio che influenzano la prognosi, compresa la morte associata al cuore o la riospedalizzazione a causa di AHF. L’area sotto la curva delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) (AUC) è stata valutata per determinare la capacità dei fattori di predire la prognosi dei pazienti con AHF. P<0,05 è stato considerato per indicare la significatività statistica.

Risultati

Caratteristiche demografiche e cliniche di base.

In totale 188 pazienti sono stati arruolati nel presente studio durante il periodo di follow-up di 2 anni. Di questi, 99 pazienti sono stati colpiti da morte cardiaca o riospedalizzati per AHF durante il periodo di studio, corrispondente a un tasso del 52,7%. Il tempo medio dal primo ricovero al verificarsi dell’evento end-point è stato di 10,5 mesi.

Confronto dei dati clinici tra i pazienti in diversi gruppi HCT.

I 188 pazienti sono stati divisi in quattro gruppi in base ai valori HCT: Il gruppo ≥40% (n=51), il gruppo 36-39% (n=46), il gruppo 30-35% (n=56) e il gruppo <30% (n=35). I dati clinici sono stati confrontati tra questi diversi gruppi di HCT. Come presentato nella tabella I, c’erano differenze significative tra questi gruppi nel livello di BNP, livello di emoglobina, concentrazione di creatinina, grado NYHA e tassi di sopravvivenza a 1 e 2 anni (P<0,05), ma non c’erano differenze per quanto riguarda l’età, il sesso, le comorbidità e il BMI. Tuttavia, non c’erano differenze significative nella proporzione di pazienti trattati con un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina contro un bloccante del recettore dell’angiotensina, o nei livelli di lipidi nel siero, concentrazione di acido urico, LVEF, LVMI o LVEDD tra questi gruppi (P>0.05; Tabella I). Inoltre, l’analisi di Spearmancorrelazione ha suggerito che l’HCT era negativamente correlato al log BNP (r=-0,629, P=0,024; Fig.1).

Tabella I Confronto dei dati clinici dei pazienti dei diversi gruppi HCT.

Confronto dei tassi liberi da eventi cardiaci tra i diversi gruppi HCT.

L’analisi Kaplan-Meier è stata eseguita per confrontare i tassi di sopravvivenza cumulativa dei pazienti tra i quattro gruppi HCT.Il risultato del test di log-rank era χ2=9,442 con P=0,024 e il tasso di sopravvivenza cumulativa era significativamente più alto nei gruppi con HCT superiore rispetto al gruppo con HCT inferiore (Fig. 2).

Valore predittivo dell’HCT per quanto riguarda l’assenza di eventi cardiaci dei pazienti.

È stata eseguita un’analisi della curva ROC per valutare il valore predittivo dell’HCT per quanto riguarda l’esito della sopravvivenza dei pazienti con AHF. Come presentato in Fig.3, l’analisi della curva ROC ha indicato che i valori di HCT del siero erano predittivi della sopravvivenza dei pazienti con AHF, con un AUC di 0,610, al cutoffpoint di HCT è 35,45%, la sensibilità e la specificità erano 54,5e 65,2%, rispettivamente (Fig.3).

Determinazione dell’associazione tra HCT ed eventi cardiaci ricorrenti o riospedalizzazione a causa di AHF.

L’analisi di regressione dei rischi di Cox è stata eseguita per determinare l’influenza di vari fattori, tra cui HCT, BNP, creatinina sierica e classificazione NYHA, su eventi cardiaci ricorrenti o riospedalizzazione a causa di AHF. Le variabili demografiche, tra cui età, sesso e BMI, e le variabili cliniche, tra cui HCT, ACEI/ARB, emoglobina, BNP, creatinina sierica, uricacido, LDL, TC, classificazione NYHA e diabete, sono state analizzate utilizzando il modello di Cox a rischio proporzionale. I risultati hanno rivelato cheHCT, sesso, ACEI/ARB, emoglobina, log di BNP, creatinina sierica e classificazione NUHA erano significativamente associati a eventi cardiaci ricorrenti (Tabella II; Modello 1). I maschi, con ACEI/ARB (HR, 0,01; P<0,001; riferimento, senza ACEI/ARB), HCT superiore (HR, 0,96; P=0,019), emoglobina superiore (HR, 0,98; P=0,009), BNP inferiore (logBNP’s HR, 2.38; P<0,001), creatinina sierica più bassa (HR, 1,01;P=0,003) e classi inferiori di NYHA avevano un rischio inferiore di recidiva di eventi cardiaci (Tabella II; Modello1).

Dopo l’aggiustamento per sesso, ACEI/ARB, emoglobina, Logof BNP, creatinina sierica, acido urico, LDL, TC, NYHA classificationand diabete, ha rivelato che un più alto valore HCT era associatedwith un rischio inferiore di eventi cardiaci ricorrenti (HR, 0.48; P=0.098;Tabella II; Modello 2).

Tabella II Analisi dei fattori che influenzano gli eventi cardiaci ricorrenti dei pazienti con insufficienza cardiaca acuta.

Discussione

Le ricerche precedenti hanno indicato che l’HCT è strettamente legata allo stato di salute dei pazienti con CHF. Per esempio, uno studio precedente ha riportato una correlazione significativa tra l’aumento dei livelli di HCT e una migliore qualità di vita nei pazienti con AHF (14), e altri studi hanno suggerito che un HCT ridotto e una funzione renale compromessa sono fattori di rischio per la mortalità nei pazienti con CHF (11). Tuttavia, l’associazione dell’HCT con gli esiti a breve termine dell’HF acuta scompensata è rimasta ampiamente elusiva. Nel presente studio, è stata esaminata l’associazione dell’HCT con gli esiti dei pazienti con AHF, cioè la morte cardiogena o la riospedalizzazione, e un HCT più elevato è stato indicato come collegato a un rischio ridotto di eventi associati al cuore nei pazienti con AHF. I presenti risultati suggeriscono anche che, come il BNP e la creatinina sierica, l’HCT può servire come fattore prognostico indipendente per i pazienti con AHF.

L’AHF è una condizione comune e una delle principali cause di ospedalizzazione nel mondo (15).Rispetto all’insufficienza cardiaca, l’AHF è associata a una maggiore mortalità cardiogena, un più alto tasso di riospedalizzazione e più eventi cardiovascolari dovuti alla rapida diminuzione della contrattilità miocardica e all’aumento del carico cardiaco, con conseguente improvviso calo della gittata cardiaca acuta, aumento della pressione della circolazione polmonare ed elevate resistenze della circolazione periferica (16). A causa dell’indebolimento della funzione ventricolare sistolica sinistra accompagnata da una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare e da un aumento del riassorbimento di acqua e sodio da parte dei renaltubuli, il volume del sangue è frequentemente aumentato, con conseguente ritenzione di sodio e anemia diluita, nonché una diminuzione dell’emoglobina e dell’HCT (17).Pertanto, l’HCT è un indicatore che riflette la gravità dell’anemia e della ritenzione di sodio, che sono collegate alla disfunzione renale e influenzano la prognosi dei pazienti con HF (18). L’HCT è stato quindi considerato come un altro fattore predittivo della prognosi dei pazienti con AHF. Infatti, i risultati del presente studio supportano questa nozione: i) nei pazienti con AHF scompensata, un valore HCT più alto all’ammissione era significativamente associato a un tasso di sopravvivenza più alto durante il periodo di follow-up di 2 anni rispetto a un valore HCT più basso, ii) l’analisi della curva ROC ha indicato che la sensibilità e la specificità dell’HCT per predire eventi cardiaci erano rispettivamente 83,3 e 63,7%, e iii) l’analisi Cox multivariata ha suggerito che il valore HCT all’ammissione è un predittore indipendente di mortalità dei pazienti con AHF. Queste osservazioni erano coerenti con quelle di uno studio precedente che indicava che l’HCT è un predittore di prognosi a breve termine nei pazienti con AHF dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio per gli eventi cardiogeni tradizionali (19). Così, si può concludere che i pazienti con AHF con un HCT più alto hanno un rischio inferiore di qualsiasi ricorrenza, che sono a loro volta legati alla morte associata al cuore e alla riospedalizzazione, e questa associazione è indipendente dai fattori di rischio tradizionali, tra cui Log BNP, classificazione NYHA e creatinina sierica. Mentre i meccanismi esatti alla base dell’associazione tra HCT e la prognosi dei pazienti con AHF rimangono sfuggenti, è probabile che siano coinvolti più fattori. Per esempio, l’associazione tra HCT e funzione renale può essere coinvolta (20).

Da notare, sono stati riportati risultati contrastanti per quanto riguarda l’associazione tra HCT e gli esiti dei pazienti con HF.Per esempio, lo studio ANCHOR ha suggerito che l’HCT, alta o bassa, era predittiva di esiti sfavorevoli nei pazienti con HF (11), ma uno studio coreano ha sostenuto un ruolo benefico dell’HCT nei pazienti non iponatremici con AHF (10). Inoltre, lo studio PRAISE ha rivelato un’associazione tra una diminuzione dell’HCT e la gravità della HHF (12). Le ragioni esatte di queste discrepanze rimangono sfuggenti, ma possono, almeno in parte, essere attribuite al fatto che i pazienti selezionati in questi studi avevano comorbidità diverse. I risultati del presente studio supportano un’associazione tra HCT elevata ed esiti favorevoli nei pazienti con AHF.

BNP e creatinina sierica sono biomarcatori prognostici ben noti per i pazienti con HF. Per quanto riguarda la produzione di BNP, un precursore, NT-pro-BNP, è sintetizzato e secreto principalmente dai miociti ventricolari, e mostra una varietà di attività biologiche, tra cui diuresi, soppressione del trasporto di Na+, dilatazione dei vasi sanguigni e inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (21). In un certo numero di malattie cardiache, tra cui infarto miocardico acuto, cardiopatia congenita e insufficienza cardiaca, una concentrazione elevata di BNP nel flusso sanguigno è stato osservato (22-24). una meta-analisi di 40 studi prospettici ha rivelato che elevati livelli circolanti di BNP sono stati strettamente associati con un aumentato rischio di malattie cardiovascolari (25), e un altro studio ha suggerito che BNP, ma non funzione cardiaca ventricolare sinistra, tenuto un forte valore prognostico per quanto riguarda gli esiti per i pazienti con HF (26). Coerentemente con i risultati di cui sopra, il presente studio ha indicato che il BNP era un fattore di rischio indipendente per l’esito negativo nei pazienti con AHF. È stato anche rivelato che l’HCT, un altro fattore prognostico indipendente nei pazienti con AHF, ha mostrato una significativa correlazione negativa con il log BNP. Collettivamente, queste osservazioni suggeriscono che BNP e HCT possono servire come fattori prognostici per gli esiti nei pazienti con HF. Tuttavia, rispetto alla misurazione del BNP, il rilevamento dell’HCT è più conveniente, efficiente in termini di costi e tecnologicamente affidabile. Attualmente, l’HCT è uno degli indicatori clinici più usati in un certo numero di malattie, quindi la determinazione dell’HCT nei pazienti con AHF dovrebbe essere più accettabile per i pazienti e le loro famiglie e potrebbe essere ampiamente eseguita negli ospedali primari. La creatinina sierica è legata alla velocità di filtrazione glomerulare e riflette principalmente la funzione renale, e alti livelli di creatinina sierica possono indicare la gravità della HF (27). Nel presente studio, tutti e tre i fattori, BNP, creatinina sierica e HCT, sono stati determinati come predittori indipendenti della prognosi dei pazienti con AHF. È stato riportato che il BNP e la creatinina sierica sono validi fattori per la stratificazione del rischio dei pazienti con HF (28-30). In futuro, potrebbe essere utile esplorare se l’inclusione di BNP, creatinina sierica e HCT nei modelli di valutazione del rischio insieme ad altri fattori di rischio cardiovascolare tradizionali aumenta la precisione della discriminazione della malattia.

I limiti del presente studio dovrebbero essere evidenziati. In primo luogo, la coorte di studio era piccola e a causa della natura retrospettiva dello studio, non è stato possibile determinare qualsiasi associazione causa-effetto. Sono necessari studi multicentrici di grande coorte per corroborare i risultati e le conclusioni presenti. Inoltre, il tempo di follow-up è stato di 2 anni, relativamente breve, ed è stato ben documentato che l’incidenza di eventi cardiaci nei pazienti con AHF aumenta significativamente nel tempo. Pertanto, i cambiamenti dinamici nell’HCT e la loro correlazione con gli esiti a lungo termine per i pazienti con AHF giustificano ulteriori esplorazioni in futuro. Inoltre, il presente studio si è concentrato sull’associazione dell’HCT con l’insufficienza cardiaca acuta e quindi i livelli di troponina e l’HCT non sono stati confrontati nel presente studio. Tuttavia, i livelli di troponina saranno inclusi negli studi futuri dal nostro gruppo e ci sono piani per espandere il presente studio per corroborare ulteriormente i principali risultati dei presenti risultati.

In conclusione, i pazienti con AHF con un basso HCT hanno un rischio maggiore di eventi cardiaci ricorrenti e l’HCT è un efficace predittore di risultati per i pazienti con AHF.

Riconoscimenti

Non applicabile.

Finanziamento

Nessun finanziamento è stato ricevuto.

Disponibilità di dati e materiali

I dataset utilizzati e/o analizzati durante il presente studio sono disponibili presso l’autore corrispondente su ragionevole richiesta.

Contributi degli autori

QY ha analizzato e interpretato i dati dei pazienti riguardanti la malattia ematologica e il trapianto. SFC ha eseguito gli esami istologici dei reni e ha contribuito in modo determinante alla stesura del manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Approvazione etica e consenso a partecipare

Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato etico dell’ospedale affiliato alla Hangzhou Normal University. Tutti i pazienti che hanno partecipato allo studio erano a conoscenza dello scopo dello studio e hanno fornito il consenso informato scritto.

Il consenso dei pazienti per la pubblicazione

Non applicabile.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.