Maurice Burg, M.D.

Il dottor Burg è un fisiologo renale che ha dato contributi seminali e significativi al campo in due aree principali. In primo luogo, ha inventato un metodo per sezionare i tubuli renali vitali e perfonderli in vitro, misurando il trasporto di sostanze tra il lume del tubulo e il lato peritubulare. Usando questo metodo, lui e altri hanno determinato ciò che viene trasportato da ciascuno dei diversi segmenti del nefrone, come viene trasportato e come viene regolato il trasporto. Queste informazioni sono state fondamentali per la nostra attuale comprensione di come il rene funziona in salute e in malattia. In secondo luogo, il suo laboratorio sta studiando i meccanismi con cui le cellule renali si proteggono dalle altissime concentrazioni interstiziali midollari renali di sale e urea che alimentano la concentrazione delle urine.

Il gruppo del dottor Burg ha identificato diversi osmoliti organici protettivi (sorbitolo, glicina betaina, glicerofosfocolina (GPC) e mio-inositolo) che le cellule renali accumulano durante l’antidiuresi e ha chiarito i meccanismi con cui vengono accumulati. Per esempio, un NaCl elevato aumenta la sintesi di sorbitolo e GPC aumentando i livelli di aldoso reduttasi e neuropatia target esterasi (NTE, una fosfolipasi B), rispettivamente; un NaCl elevato aumenta anche il trasporto di glicina betaina e mio-inositolo nelle cellule aumentando l’abbondanza dei loro trasportatori. Il gruppo del Dr. Burg ha anche identificato elementi di risposta osmotica (ORE) nei geni per l’aldoso reduttasi e l’NTE, così come i geni di trasporto degli osmoliti. Attualmente stanno studiando il ruolo del fattore di trascrizione NFAT5 in questo processo. Un sale elevato aumenta la fosforilazione di NFAT5, che a sua volta stimola la sua localizzazione nel nucleo, il suo legame con le ORE e la sua attività transattiva. Il laboratorio del Dr. Burg ha identificato gli aminoacidi di NFAT5 che vengono fosforilati, così come le protein chinasi, le fosfatasi e altre proteine che sono coinvolte. In seguito, il suo gruppo sta delucidando la regolazione osmotica di NFAT5 a livello di sistemi, esplorando come interagiscono tutti gli enzimi fosforilanti e i fattori di regolazione. Recentemente, il gruppo del Dr. Burg ha trovato un ulteriore meccanismo che contribuisce all’aumento di GPC indotto dal sale e dall’urea, cioè l’inibizione della fosfodiesterasi GDPD5; attualmente stanno impiegando strumenti proteomici per identificare le modifiche post-traslazionali coinvolte e gli enzimi responsabili.

Il laboratorio ha anche studiato il danno che si verifica alle cellule renali quando NaCl e urea sono elevati. Se il NaCl o l’urea diventano troppo alti, le cellule muoiono per apoptosi; a livelli più bassi, tuttavia, questi agenti aumentano ancora le specie reattive dell’ossigeno (ROS), danneggiano il DNA e impediscono la riparazione del DNA. È interessante notare che i ROS elevati e l’attività della proteina di risposta al danno al DNA, ATM, contribuiscono all’attivazione indotta da NaCl di NFAT5. L’elevato danno al DNA indotto da NaCl è un fenomeno generale che si verifica non solo nella midollare renale, ma negli invertebrati marini e in C. elegans. Non è chiaro come le cellule mantengano la trascrizione e la replicazione in presenza di un aumento delle rotture del DNA. Il gruppo del Dr. Burg ha studiato questo fenomeno, per scoprire i meccanismi con cui le cellule renali sfuggono alle note conseguenze pericolose del danno persistente al DNA. A questo proposito, hanno scoperto tramite il sequenziamento profondo del DNA che le rotture a doppio filamento del DNA indotte da NaCl si verificano prevalentemente in regioni del genoma prive di geni (“deserti genici”).

Queste scoperte non sono solo significative per la comprensione della funzione renale, ma i principi che emergono dal gruppo del Dr. Burg affrontano anche il problema fondamentale di come le cellule di tutti gli organismi sopravvivono allo stress osmotico causato dalla disidratazione e da alte concentrazioni di sale e urea.