Malattie infiammatorie intestinali, infezioni e nutrizione

C’è un forte legame tra infiammazione, agenti infettivi e stato nutrizionale. Milioni di persone soffrono di malattie infiammatorie croniche e l’incidenza è aumentata significativamente negli ultimi anni. L’infiammazione è una risposta biologica e immunologica multifattoriale a diverse lesioni. L’infiammazione è iniziata da diversi stimoli come agenti patogeni, irritanti chimici, squilibri nutrizionali e diverse lesioni cellulari. L’infiammazione è necessaria nel processo di guarigione del corpo. Ma l’infiammazione cronica può causare complicazioni gravi e irreversibili. Diverse malattie infiammatorie croniche includono malattie epatiche, coliti, gastrointestinali e neurodegenerative. Diversi microbi (per esempio Helicobacter, Campylobacter, Clostridium e Mycobacterium), parassitari (per esempio protozoi, elminti e vermi piatti) e virali (HPV, norovirus ed epatite B e C) sono collegati a risposte infiammatorie croniche. Inoltre, squilibrio nutrizionale e nutrienti specifici possono influenzare la risposta immunitaria, modulando le infezioni e le risposte infiammatorie.

Crohn e colite ulcerosa sono malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD) e complicazione progressiva con una risposta immunitaria mucosale gastrointestinale disregolata nel paziente verso il microbiota intestinale. I pediatri spesso si manifestano con complicazioni di Crohn più gravi rispetto agli adulti. I pazienti di Crohn possono alla fine sviluppare stenosi e tumori maligni. Le cellule T helper produttrici di IL-17-A (Th17) hanno un ruolo chiave nel provocare la progressione della malattia attraverso la produzione di citochine proinfiammatorie che a loro volta sono necessarie per la rigenerazione e la protezione delle cellule epiteliali. I pazienti di Crohn hanno una maggiore produzione di IL-17 da parte delle cellule T helper e una maggiore espressione di IL-17 mRNA a livello della mucosa e un maggior numero di cellule Th17 sono associati alla definizione endoscopica dell’attività della malattia. A differenza degli studi precedenti, A. Dige et al. hanno concluso che la terapia con anticorpi anti-TNFα non ha alcun effetto sui livelli mucosali di IL-17A, IL-21 e IL-22 o sulla produzione di cellule T LP durante il trattamento iniziale (prime 4 settimane) nella malattia di Crohn.

La composizione del microbiota commensale può influenzare il progresso e la persistenza della malattia autoimmune. Il microbiota intestinale è coinvolto nell’innescare il sistema immunitario e portare all’infiammazione intestinale. I pazienti IBD soffrono di una disbiosi, con diminuzione della diversità e abbondanza di alcuni batteri commensali benefici. Per esempio, riduzioni significative sono state riportate in Bifidobatteri e Lactobacillus nel contenuto fecale dei pazienti IBD suggerendo un’applicazione terapeutica per normalizzare la flora intestinale in pazienti autoimmuni utilizzando probiotici. Recenti studi riportano che i microbi intestinali possono traslocare dall’intestino negli organi come compromissione della barriera intestinale e cellule T helper patogene sono evidenti nell’intestino, fegato e organi linfoidi. Allo stesso modo, i microbi si trovano anche nelle biopsie epatiche dei pazienti autoimmuni e non nelle controparti sane. Bifico è una miscela probiotica di Lactobacillus, Bifidobacterium ed Enterococcus. Studi precedenti hanno dimostrato che Bifico migliora la colite e la malignità associata alla colite, la pouchite, la diarrea e la gastrite nei modelli. Inoltre, gli studi clinici hanno rivelato l’applicazione terapeutica di Bifico nei pazienti con colite di Crohn e ulcerosa. Bifico ha dimostrato di elevare l’espressione delle TJ del colon e di promuovere la funzione della barriera epiteliale intestinale nei topi con deficit di IL-10. Esperimenti in vitro hanno anche dimostrato che Bifico, o singoli ceppi probiotici (Bifidobacterium, Lactobacillus, o Enterococcus), aumenta la resistenza elettrica transepiteliale e l’espressione di TJs in monostrati Caco-2 trattati con Escherichia coli. Bifico ha inibito significativamente la secrezione di citochine proinfiammatorie e ha ridotto l’invasione batterica e la combinazione di probiotici era più pronunciata dei probiotici a singolo ceppo. Bifico ha dimostrato di avere un effetto antinfiammatorio per espandere le Tregs nei linfonodi mesenterici e il disturbo delle citochine Th1/Th2 nella mucosa colonica dei topi con colite indotta da TNBS. Tuttavia, l’effetto di Bifico sui Tregs nel tessuto intestinale e nel sangue periferico non è stato riportato. Questi studi sperimentali sono stati eseguiti in colite attiva indotta con destrano solfato di sodio (DSS) per esplorare gli effetti terapeutici di Bifico. Qui, Y. Zhang et al. hanno usato il modello di colite attiva DSS per studiare l’effetto di Bifico associato alle risposte immunitarie locali e sistemiche. Questo studio ha esplorato l’effetto protettivo di Bifico pretrattamento sulla successiva infiammazione intestinale.

Pancreatite acuta (AP) è una malattia infiammatoria acuta e pericolosa per la vita che comunemente danneggia i tessuti peripancreatici e altri organi lontani. Una percentuale consistente (circa il 25%) di pazienti con pancreatite acuta grave (SAP) si sviluppa in necrosi pancreatica infetta e insufficienza d’organo persistente, contribuendo maggiormente alla mortalità della AP. Infatti la SAP, a causa dell’eccessivo rilascio di fattori infiammatori e dell’aumentata risposta di stress ossidativo, può causare danni d’organo a distanza, soprattutto lesioni polmonari acute. Inoltre, attualmente non esiste una strategia terapeutica efficace per la SAP. A questo scopo, Y. Li et al. hanno usato il modello di AP lieve indotta da Cae (MAP) e il modello SAP indotto da L-arginina, per studiare il ruolo della naringenina (Nar) in AP e le disfunzioni d’organo che la accompagnano nei topi, nonché i meccanismi sottostanti. Nar è un tipo di flavonoide, con proprietà antinfiammatorie, effetti protettivi per gli organi e funzioni antiossidative. Hanno osservato che i livelli sierici di amilasi, lipasi e citochine e i livelli di malondialdeide (MDA) del tessuto pancreatico erano significativamente diminuiti in entrambi i modelli MAP e SAP dopo il trattamento Nar. Al contrario, la glutatione perossidasi, la glutatione reduttasi, la glutatione-S-transferasi, la sulfidrilica totale e la sulfidrilica non proteica sono state notevolmente aumentate sia nel MAP che nel SAP dopo il trattamento con Nar. Inoltre, la lesione nei tessuti pancreatici e polmonari è stata marcatamente migliorata, come evidenziato dall’espressione inibita della mieloperossidasi, della proteina 3 del recettore nod-like e dell’interleuchina-1β, così come l’espressione migliorata del fattore nucleare eritroide 2-correlato2/heme oxygenase-1 nei tessuti pancreatici. Quindi, hanno concluso che Nar ha esercitato effetti protettivi sul MAP indotto da Cae e sulla SAP indotta da L-arginina nei topi, suggerendo che Nar può essere un potenziale intervento terapeutico per AP.

Il microbiota intestinale (GM) svolge diversi ruoli cruciali nella fisiologia dell’ospite, influenzando diverse funzioni rilevanti. La diversità del GM è influenzata dalla dieta e influenza le funzioni metaboliche e immunitarie della fisiologia dell’ospite. Di conseguenza, una disbiosi può essere la causa o almeno può portare alla progressione di varie patologie come malattie infettive, tumori gastrointestinali, IBD e anche obesità e diabete. Pertanto, GM è un bersaglio appropriato per l’intervento nutrizionale per migliorare la salute e le sostanze fitochimiche (che possono influenzare GM) sono state recentemente studiate come coadiuvanti per il trattamento dell’obesità e delle malattie infiammatorie. L. Carrera-Quintanar et al. hanno discusso le prove più recenti che indicano una relazione tra gli effetti di diverse sostanze fitochimiche e il microbiota intestinale, influenzando l’obesità e/o l’infiammazione. Gli autori si sono concentrati sull’effetto di circa 40 diversi composti fitochimici, candidati per il trattamento dell’obesità e delle malattie infiammatorie. Hanno concluso che diverse questioni devono essere risolte prima che i prodotti naturali possano essere efficacemente tradotti nella clinica. Per quanto riguarda la migliore fonte di molecole bioattive, dovrebbero essere considerati i seguenti aspetti: (a) se è meglio acquisirle direttamente dal cibo della dieta o da fonti farmacologiche e (b) se devono essere usate da sole o come cotrattamento in combinazione con farmaci approvati. Pertanto, è urgente sviluppare studi clinici specifici. Inoltre, gli svantaggi dei preparati nutraceutici commerciali includono l’alta variabilità delle formulazioni, così come la quantificazione del dosaggio e i diversi mezzi di somministrazione. Infine, sono necessarie indagini critiche per ottimizzare queste formulazioni e dosaggi fitochimici per una possibile futura somministrazione.

L’apparato digerente gioca un ruolo importante nella patogenesi dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV), che può infettare epatociti, cellule di Kupffer e cellule stellate epatiche, inducendo la produzione di citochine infiammatorie e favorendo la steatosi epatica. I livelli circolanti di diverse proteine epatiche (ad esempio, albumina, prealbumina e transferrina) diminuiscono, aumentando il rischio di mortalità nei pazienti con AIDS. L. Xu et al. hanno valutato se il livello di butirralcolinesterasi (BchE) possa essere associato alla progressione/prognosi dei pazienti con AIDS. Valutando una coorte di 505 pazienti, le associazioni tra il livello di BChE e il conteggio dei CD4, lo stadio OMS, l’indice di massa corporea e il livello di proteina C-reattiva, gli autori hanno concluso che il livello di BChE è associato alla gravità dell’HIV/AIDS ed è un fattore di rischio indipendente per una maggiore mortalità nei pazienti con AIDS.

La chirurgia è un trattamento elettivo per i tumori colorettali, ma il tasso di morbilità dopo la resezione colorettale rimane alto come 24%-43%. Alcune di queste complicazioni post-chirurgiche includono aderenze tissutali nel sito dell’intervento, infezioni, perdite anastomotiche, alterazione del movimento intestinale e malfunzionamento come ileo post-chirurgico transitorio o prolungato se non risolto dopo 5 giorni o ricorrente dopo il recupero. Queste complicazioni possono ritardare il recupero e aumentare la durata dell’ospedalizzazione e le infezioni acquisite e le spese mediche. Un biomarcatore efficace per prevedere l’ileo post-chirurgico e altre complicazioni può essere utile per il recupero in questi pazienti. G.S.A. Boersema et al. hanno studiato un percorso prospettico di coorte per l’associazione tra le citochine infiammatorie e le complicazioni postoperatorie. Gli autori hanno studiato 47 pazienti da cui 34 (72%) hanno recuperato. Di 13 pazienti (28%) che hanno sviluppato un ileo postoperatorio, 8 (20%) hanno recuperato dopo 5 giorni e 5 pazienti (10%) hanno sviluppato una malattia ricorrente. Gli autori discutono l’associazione del coinvolgimento di diverse citochine infiammatorie con complicazioni post-chirurgiche e ragionano sui cambiamenti di IL-6 per predire le complicazioni infettive ma non l’ileo post-chirurgico dopo la chirurgia colorettale. Hanno concluso che IL-6 può essere candidato promettente per assistere un rilevamento precoce delle infezioni dopo interventi chirurgici.

Maresine, un gruppo di mediatori lipidici, sono biosintetizzati da acido docosaesaenoico che mostra forte anti-infiammatorio e proresolving attività. La risoluzione dell’infiammazione è un processo cellulare e biochimico attivo e altamente regolato, necessario per proteggere dalle complicazioni infiammatorie. S. Tang et al. esaminano le azioni biologiche, i percorsi e i meccanismi delle maresine e i loro ruoli nella risoluzione dell’infiammazione in varie condizioni patologiche, tra cui le malattie polmonari, le malattie vascolari, l’obesità, il diabete e le IBD. Gli autori hanno concluso che le maresine possono prevenire l’infiltrazione dei neutrofili, migliorare la fagocitosi dei macrofagi, inibire l’attivazione del fattore nucleare-κB e stimolare la rigenerazione dei tessuti. Studi simili possono fornire nuove direzioni per scoprire analoghi stabili legati alla maresina per controllare l’infiammazione in futuro.

IBD è una malattia infiammatoria multifattoriale dell’intestino. La dieta è stata a lungo sospettato di contribuire allo sviluppo IBD e il modello di dieta occidentale, che è alto grasso, alto n-6 acidi grassi polinsaturi (PUFA), è associato ad un aumento del rischio IBD. N-3 PUFA contengono principalmente olio di pesce e hanno proprietà anti-infiammatorie. C. Charpentier et al. hanno studiato l’influenza della composizione degli acidi grassi nella dieta sulla colite indotta dall’acido 2,4,6-trinitrobenzen sulfonico (TNBS). I ratti sono stati alimentati con diete che variavano nel rapporto n-3/n-6/n-9 per riprodurre il modello alimentare da una dieta pragmatica a una dieta occidentale. C’erano 4 gruppi con n-3/n-6/n-9 rapporto 1: 4: 16, 1: 1: 4, 1: 16: 16, e 1: 4: 24, rispettivamente. n-3/n-6/n-9 rapporto 1: 4: 16 è raccomandato come una dieta di controllo ben equilibrato, e 1: 1: 4 è stato un obiettivo di consulenza dietetica in uno studio clinico giapponese per i pazienti IBD. 1 : 16 : 16 è considerato paragonabile alla dieta occidentale, e il rapporto 1 : 4 : 24 è paragonabile alla dieta mediterranea. I risultati hanno mostrato che rispetto alla dieta di controllo, la dieta ricca di acidi grassi polinsaturi n-3 ha diminuito significativamente il colon-riducibile ossido nitrico sintasi, ciclossigenasi-2 espressione, IL-6 e produzione di leucotriene B4. Gli autori hanno concluso che n-3 gruppo dieta che ha mostrato n-3/n-6 rapporto uguale a 1 attenuato marcatori infiammatori nel colon che può contribuire a limitare parzialmente la genesi della colite.

Formonetin è un composto isoflavone che è stato segnalato per possedere proprietà anti-infiammatorie. D. Wu et al. hanno studiato gli effetti della formononetina sulla colite acuta indotta da DSS in vivo e in vitro su modelli di lesioni cellulari del colon umano indotte dal fattore di necrosi tumorale alfa. Topi con colite sono stati iniettati per via intraperitoneale con diversi dosaggi di formonetina. I risultati principali hanno mostrato che la somministrazione di formononetina ha alleviato i sintomi clinici della colite, mitigato la lesione delle cellule epiteliali del colon e aumentato i livelli delle proteine di giunzione stretta del colon ZO-1, claudin-1 e occludenti. Nello studio in vitro, la formononetina ha impedito il danno acuto delle cellule coloniche umane aumentando le proteine della giunzione stretta del colon e diminuendo l’espressione delle citochine infiammatorie. Il meccanismo può essere in parte associato all’inibizione della segnalazione dell’inflammasoma NLRP3, poiché i livelli di proteine del percorso NLRP3, compresi NLRP3, ASC e interleuchina-1β, sono stati ridotti in modo dose-dipendente, in vivo e in vitro, quando è stata somministrata la formonetina. Gli autori hanno concluso che la formononetina potrebbe proteggere le cellule epiteliali del colon dalle lesioni per alleviare la gravità della malattia della colite e potrebbe avere il potenziale per essere usata nella prevenzione clinica e nel trattamento delle IBD in futuro.

L’angiostrongilosi è un’importante malattia di origine alimentare ed encefalite eosinofila nell’uomo, causata dal nematode dell’intestino del ratto (rat lungworm). Focolai di meningite eosinofila sono stati riportati a causa del consumo di lumache crude infette e succo di verdura. Angiostrongylus invade il sistema nervoso centrale e causa demielinizzazione dei neuroni, encefalite eosinofila e meningoencefalite. Una risposta infiammatoria e un aumento di citochine come IL-17 sono stati rilevati nel sistema nervoso centrale. IL-17 può indurre cascate di segnalazione mediate da Act1 nelle cellule residenti nel sistema nervoso centrale (astrociti, oligodendrociti e neuroni) che potrebbero coordinare l’infiammazione, la demielinizzazione e la neurodegenerazione. Ma i meccanismi con cui IL-17 coinvolge nella demielinizzazione causata da questo nematode non è indagato. F. Ying et al. esplorare il ruolo di IL-17A sulla demielinizzazione e introdurre l’anticorpo IL-17A-neutralizzante per proteggere dalla demielinizzazione causata dal parassita come possibile opzione terapeutica nell’angiostrongilosi. Inoltre, l’inibizione di iNOS è il possibile meccanismo dell’effetto terapeutico. Questo studio fornisce una nuova potenziale alternativa terapeutica per la demielinizzazione causata dall’Angiostrongylus cantonensis.

Il consumo di alcol in eccesso causa estese lesioni epatiche del fegato grasso che progredisce verso l’epatite, la fibrosi, la cirrosi e l’epatocarcinoma. L’etanolo aumenta il rapporto NADH/NAD+ e promuove la sintesi degli acidi grassi e l’accumulo di lipidi nelle cellule epatiche. Inoltre, causa un eccessivo stress ossidativo e aumenta l’attività del CYP2E1. Inoltre, l’etanolo aumenta il bypass dell’endotossina dall’intestino leaky che innesca l’attivazione delle cellule di Kupffer e i processi infiammatori. C’è una teoria emergente secondo la quale l’abuso cronico di etanolo danneggia la struttura di giunzione stretta nelle cellule epiteliali intestinali e provoca la traslocazione batterica dall’intestino nella circolazione in vivo per indurre l’infiammazione epatica. Infatti, i pazienti con malattia epatica alcolica hanno livelli più elevati di endotossina e i disturbi della barriera intestinale causati dall’etanolo sono la fonte principale di endotossinemia in questi pazienti. Diverse fonti di grassi alimentari possono influire sulla progressione del danno epatico, poiché le diete ricche di acidi grassi saturi o trigliceridi a catena media proteggono dal danno epatico indotto dall’etanolo nei roditori. Al contrario, gli acidi grassi polinsaturi possono provocare lesioni epatiche. Tuttavia, c’erano alcune limitazioni di questi studi precedenti, come il fatto che solo un tipo di grasso è stato usato in ogni dieta sperimentale, ma gli effetti su altri organi o tessuti non sono stati esplorati. Gli studi hanno dimostrato che l’olio di pesce, che è ricco di acidi grassi polinsaturi n-3, acido eicosapentaenoico e acido docosaesaenoico, può fornire una regolazione immunitaria, una protezione vascolare e una modulazione del metabolismo lipidico. Tuttavia, il meccanismo con cui l’olio può modificare l’integrità intestinale nella malattia epatica alcolica non è ben compreso. Inoltre, alcuni studi rivelano l’olio di pesce e l’olio d’oliva per migliorare il microbiota fecale sotto l’esposizione all’etanolo, ma gli effetti sui cambiamenti patologici intestinali nei ratti alimentati con etanolo non sono ancora chiari. Y.-W. Chien et al. hanno esplorato se l’olio di pesce può provocare effetti epatoprotettivi nei ratti nutriti con etanolo attraverso il mantenimento della funzione di barriera epiteliale nell’intestino e inibendo ulteriormente l’endotossina in circolazione. Gli autori hanno concluso che l’etanolo cronico può elevare le concentrazioni di endotossina nel plasma e innescare risposte infiammatorie che possono provocare lesioni al fegato. La sostituzione dell’olio di pesce con l’olio d’oliva ha inibito la comparsa dell’endotossina nella circolazione sotto l’esposizione all’etanolo; quindi, ha diminuito le risposte infiammatorie e ha esercitato un potenziale epatoprotettivo nei ratti sotto alimentazione cronica con etanolo. Tuttavia, il meccanismo della diminuzione dei livelli plasmatici di endotossina con la sola integrazione di olio di pesce potrebbe non essere sufficiente a migliorare l’integrità strutturale intestinale.

Circa il 30-40% dei pazienti con malattie infiammatorie croniche usa qualche forma di medicina complementare e alternativa, comprese le terapie tradizionali cinesi a base di erbe. Si stima che 12 milioni di tonnellate di rifiuti di erbe sono prodotti ogni anno da circa 1.500 imprese di medicina tradizionale cinese a base di erbe in Cina. Durante il processo, i principi attivi sono estratti dalle piante, e i rifiuti che contengono ancora circa il 30%-50% del principio attivo medicinale sono sepolti o bruciati, il che diventa la principale fonte di inquinanti ambientali in acqua e in aria. La fermentazione per reazione enzimatica digestiva che utilizza cellulasi, proteasi, pectinasi e lipasi può degradare la parete cellulare delle piante ed esporre gli organelli intercellulari per aiutare l’estrazione dei principi attivi. Inoltre, alcuni probiotici possono migliorare il processo digestivo e proteggere da malassorbimento, malnutrizione e diarrea. La diarrea associata agli antibiotici è un effetto collaterale frequente causato dall’alterazione del microbiota intestinale che sostiene la crescita dei patogeni. F. Meng et al. hanno usato i probiotici per fermentare i residui di erbe in Jianweixiaoshi, una miscela di rimedio a base di erbe usata per la diarrea, e la ragione di questo composto può diventare come potenziale terapeutico contro la diarrea associata agli antibiotici, così come per ridurre i prodotti di scarto dai residui di erbe prodotti dalle imprese di medicina tradizionale a base di erbe.

I fiori di Osmanthus fragrans (O. fragrans) e Chrysanthemum morifolium (C. morifolium) sono comunemente usati come medicina popolare e additivi per tè e bevande. I componenti attivi isolati da questi fiori contengono molti composti fenolici che hanno dimostrato di avere proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. La lipotossicità si verifica quando un eccesso di lipidi dannosi si accumula nelle cellule portando a disfunzioni cellulari e all’interruzione della funzione dei tessuti. La lipotossicità gioca un ruolo critico nella patogenesi della malattia non alcolica del fegato grasso e delle malattie renali. P.-J. Tsai et al. hanno studiato gli effetti degli estratti metanolici dei fiori di O. fragrans e C. morifolium contro la lipotossicità indotta dagli acidi grassi liberi negli epatociti e nelle cellule mesangiali glomerulari renali. I risultati hanno mostrato che entrambi gli estratti hanno inibito l’accumulo di trigliceridi indotto dagli acidi grassi liberi negli epatociti e hanno soppresso l’espressione dell’mRNA delle citochine infiammatorie quando gli epatociti sono stati stimolati con monociti trattati con lipopolisaccaridi. Inoltre, gli estratti di fiori di O. fragrans e C. morifolium hanno efficacemente inibito l’accumulo di lipidi cellulari indotto dall’oleato e la sovraespressione della fibronectina nelle cellule mesangiali. Gli autori hanno concluso che questi estratti di fiori possiedono un’attività protettiva epatica e renale inibendo il carico di grasso epatico, l’infiammazione e la formazione della matrice extracellulare mesangiale. Questi risultati implicano che i fiori di O. fragrans e C. morifolium possono avere un potenziale di protezione contro la steatoepatite non alcolica e la fibrosi renale.

Helieh S. Oz
Sung-Ling Yeh
Amedeo Amedei