La via della glutammato deidrogenasi e il suo ruolo nella biologia cellulare e tissutale in salute e malattia

La glutammato deidrogenasi (GDH) è un enzima esamerico che catalizza la conversione reversibile del glutammato in α-chetoglutarato e ammoniaca riducendo il NAD(P)+ a NAD(P)H. Si trova in tutti gli organismi viventi che servono sia le reazioni cataboliche che anaboliche. Nei tessuti dei mammiferi, la deaminazione ossidativa del glutammato attraverso il GDH genera α-chetoglutarato, che viene metabolizzato dal ciclo di Krebs, portando alla sintesi di ATP. Inoltre, la via del GDH è legata a diversi processi cellulari, tra cui il metabolismo dell’ammoniaca, l’equilibrio acido-base, l’omeostasi redox (attraverso la formazione di fumarato), la biosintesi dei lipidi (attraverso la generazione ossidativa del citrato) e la produzione di lattato. Mentre la maggior parte dei mammiferi possiede una singola proteina GDH1 (hGDH1 nell’uomo) che è altamente espressa nel fegato, l’uomo e altri primati hanno acquisito, tramite duplicazione, un isoenzima hGDH2 con proprietà funzionali distinte e profilo di espressione tissutale. Il nuovo hGDH2 ha subito un rapido adattamento evolutivo, acquisendo proprietà uniche che consentono una migliore funzione dell’enzima in condizioni inibitorie per il suo antenato hGDH1. Questi sono pensati per fornire un vantaggio biologico agli esseri umani con hGDH2 evoluzione che si verifica in concomitanza con lo sviluppo del cervello umano. hGDH2 è co-espresso con hGDH1 nel cervello umano, rene, testicolo e organi steroidogenici, ma non nel fegato. Nella corteccia cerebrale umana, hGDH1 e hGDH2 sono espressi negli astrociti, le cellule responsabili della rimozione e della metabolizzazione del glutammato trasmettitore, e della fornitura di glutammina e lattato ai neuroni. Nel testicolo umano, hGDH2 (ma non hGDH1) è densamente espresso nelle cellule del Sertoli, note per fornire agli spermatidi il lattato e altri nutrienti. Nelle cellule che producono steroidi, si pensa che hGDH1/2 generi equivalenti riducenti (NADPH) nei mitocondri per la biosintesi degli ormoni steroidei. Infine, l’up-regolazione dell’espressione di hGDH1/2 si verifica nel cancro, permettendo alle cellule neoplastiche di utilizzare la glutamina/glutammato per la loro crescita. Inoltre, la deregolazione di hGDH1/2 è implicata nella patogenesi di diversi disturbi umani.