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4.5 Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazioni

Fluconazolo è un inibitore del sistema del citocromo P450, in particolare le isoforme CYP2C e in misura minore CYP3A. La co-somministrazione di fluconazolo con alcuni altri farmaci metabolizzati principalmente da queste isoforme P450 può risultare in concentrazioni plasmatiche alterate di questi farmaci che potrebbero cambiare gli effetti terapeutici e/o i profili degli eventi avversi. Ci sono possibilità che altri farmaci possano influenzare il metabolismo del fluconazolo e che il fluconazolo possa influenzare il metabolismo di altri farmaci. Studi in vitro condotti in microsomi epatici umani dimostrano che il grado di inibizione delle isoforme CYP3A è più basso con il fluconazolo, se confrontato con il ketoconazolo e l’itraconazolo.
Sono state osservate interazioni farmacologiche clinicamente o potenzialmente significative tra il fluconazolo e i seguenti agenti: benzodiazepine a breve durata d’azione, cisapride, anticoagulanti tipo cumarina, ciclosporina, idroclorotiazide, ipoglicemizzanti orali, fenitoina, rifampicina, rifabutina, tacrolimus e teofillina. Questi sono descritti più dettagliatamente di seguito. Le interazioni farmaco-farmaco descritte di seguito includono sia interazioni mediate attraverso effetti sul metabolismo P450 sia interazioni mediate attraverso altri meccanismi.

Effetti di altri medicinali sul fluconazolo.

L’esposizione al fluconazolo è significativamente aumentata dalla somministrazione concomitante del seguente agente:

Idroclorotiazide.

La somministrazione orale concomitante di fluconazolo 100 mg e idroclorotiazide 50 mg per dieci giorni in volontari normali ha provocato un aumento del 41% della Cmax e un aumento del 43% dell’area sotto la curva (AUC) del fluconazolo, rispetto al fluconazolo dato da solo. Nel complesso, le concentrazioni plasmatiche del fluconazolo erano approssimativamente da 3,26 a 6,52 micromol/L più alte con il diuretico concomitante. Questi cambiamenti sono attribuibili a una riduzione netta media di circa il 20% nella clearance renale del fluconazolo.

L’esposizione al fluconazolo è significativamente diminuita dalla somministrazione concomitante del seguente agente.

Rifampicina.

La somministrazione di una singola dose orale di fluconazolo 200 mg dopo la somministrazione cronica di rifampicina ha provocato una diminuzione del 25% dell’AUC e un’emivita del fluconazolo più breve del 20% nei volontari normali. A seconda delle circostanze cliniche, un aumento della dose di fluconazolo dovrebbe essere considerato quando viene somministrato con rifampicina.

Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

Farmaci gastrointestinali.

In volontari normali a digiuno, l’assorbimento del fluconazolo somministrato per via orale non sembra essere influenzato da agenti che aumentano il pH gastrico. La somministrazione di una singola dose di fluconazolo 100 mg con cimetidina 400 mg ha provocato una riduzione del 13% dell’AUC e del 21% della Cmax del fluconazolo. La somministrazione di un antiacido contenente idrossidi di alluminio e magnesio immediatamente prima di una dose singola di fluconazolo 100 mg non ha avuto alcun effetto sull’assorbimento o sull’eliminazione del fluconazolo.

Effetti del fluconazolo su altri medicinali.

Il fluconazolo è un potente inibitore degli isoenzimi 2C9 e 2C19 del citocromo P450 (CYP) e un moderato inibitore del CYP3A4. Oltre alle interazioni osservate/documentate menzionate sotto, esiste il rischio di un aumento della concentrazione plasmatica di altri composti metabolizzati dal CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4 co-somministrati con fluconazolo. Pertanto, si deve esercitare cautela quando si utilizzano queste combinazioni e i pazienti devono essere attentamente monitorati. L’effetto di inibizione enzimatica del fluconazolo persiste 4-5 giorni dopo l’interruzione del trattamento con fluconazolo a causa della lunga emivita del fluconazolo (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Alfentanil.

Uno studio ha osservato una riduzione della clearance e del volume di distribuzione così come un prolungamento del t1/2 di alfentanil in seguito al trattamento concomitante con fluconazolo. Un possibile meccanismo d’azione è l’inibizione del CYP3A4 da parte del fluconazolo. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di alfentanil.

Amiodarone.

La somministrazione concomitante di fluconazolo con amiodarone può provocare l’inibizione del metabolismo dell’amiodarone. L’uso di amiodarone è stato associato a prolungamento del QT. La co-somministrazione di fluconazolo e amiodarone è controindicata, in particolare con fluconazolo ad alte dosi (800 mg) (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Amitriptilina, nortriptilina.

Il fluconazolo aumenta l’effetto di amitriptilina e nortriptilina. 5-nortriptilina e/o S-amitriptilina possono essere misurate all’inizio della terapia combinata e dopo una settimana. Il dosaggio di amitriptilina/nortriptilina deve essere aggiustato, se necessario.

Amfotericina B.

La somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B in topi infetti normali e immunosoppressi ha mostrato i seguenti risultati: un piccolo effetto antifungino additivo nell’infezione sistemica con C. albicans, nessuna interazione nell’infezione intracranica con Cryptococcus neoformans, e antagonismo dei due farmaci nell’infezione sistemica con A. fumigatus. Il significato clinico dei risultati ottenuti in questi due studi è sconosciuto.

L’uso concomitante dei seguenti agenti con fluconazolo è controindicato.

Astemizolo.

La somministrazione concomitante di fluconazolo con astemizolo può diminuire la clearance di astemizolo. Il risultante aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo può portare al prolungamento del QT e a rari casi di torsades de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Cisapride.

Il fluconazolo 200 mg al giorno ha aumentato l’AUC e la Cmax della cisapride (20 mg quattro volte al giorno) sia dopo una singola dose (AUC aumentata del 101% e Cmax aumentata del 91%) che dopo dosi multiple (AUC aumentata del 192% e Cmax aumentata del 154%). È stato registrato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc. Eventi cardiaci tra cui torsades de pointes sono stati riportati in pazienti che ricevevano fluconazolo e cisapride in concomitanza. Nella maggior parte di questi casi, i pazienti sembrano essere stati predisposti alle aritmie o avevano una grave malattia di base. La co-somministrazione di cisapride è controindicata nei pazienti che ricevono fluconazolo (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Terfenadina.

A causa del verificarsi di gravi disritmie secondarie al prolungamento dell’intervallo QTc in pazienti che ricevono antifungini azolici in concomitanza con la terfenadina, sono stati effettuati studi di interazione. Uno studio su una dose giornaliera di 200 mg di fluconazolo non ha dimostrato un prolungamento dell’intervallo QTc. Un altro studio su una dose giornaliera di 400 e 800 mg di fluconazolo ha dimostrato che il fluconazolo assunto in dosi di 400 mg al giorno o superiori aumenta significativamente i livelli plasmatici di terfenadina se assunto in concomitanza. L’uso combinato di fluconazolo a dosi di 400 mg o superiori di terfenadina è controindicato. La co-somministrazione di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg al giorno con terfenadina deve essere attentamente monitorata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Pimozide.

Sebbene non sia stato studiato in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con pimozide può provocare l’inibizione del metabolismo di pimozide. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di pimozide può portare al prolungamento del QTc e a rare occorrenze di torsades de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e pimozide è controindicata (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).

Quinidina.

Sebbene non sia stata studiata in vitro o in vivo, la somministrazione concomitante di fluconazolo con chinidina può causare l’inibizione del metabolismo della chinidina. L’uso di chinidina è stato associato a prolungamento del QT e rare occorrenze di torsades de pointes. La co-somministrazione di fluconazolo e chinidina è controindicata.

L’uso concomitante dei seguenti altri medicinali non può essere raccomandato.

Eritromicina.

L’uso concomitante di fluconazolo ed eritromicina ha il potenziale di aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsades de pointes) e di conseguenza morte cardiaca improvvisa. La co-somministrazione di fluconazolo ed eritromicina è controindicata.

Anticoagulanti.

Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono fluconazolo e anticoagulanti indanedione.

L’interazione del fluconazolo con i seguenti agenti può provocare un aumento dell’esposizione a questi farmaci. Si deve considerare un attento monitoraggio e/o aggiustamento del dosaggio.

Bloccanti dei canali del calcio.

Alcuni antagonisti dei canali del calcio diidropiridinici (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamil e felodipina) sono metabolizzati dal CYP3A4. Il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica dei calcio-antagonisti. Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi.

Carbamazepina.

Gli antifungini azolici possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della carbamazepina. Il fluconazolo inibisce il metabolismo della carbamazepina ed è stato osservato un aumento della carbamazepina nel siero del 30%. Poiché alte concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e/o carbamazepina-10,11-epoxy possono provocare effetti avversi (per esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), il dosaggio di carbamazepina deve essere regolato di conseguenza e/o le concentrazioni plasmatiche devono essere monitorate in caso di uso concomitante con fluconazolo.

Celecoxib.

Durante il trattamento concomitante con fluconazolo (200 mg al giorno) e celecoxib (200 mg) la Cmax e l’AUC del celecoxib sono aumentate rispettivamente del 68% e del 134%. La metà della dose di celecoxib può essere necessaria quando combinata con il fluconazolo.

Ciclosporina.

Il fluconazolo aumenta significativamente la concentrazione e l’AUC della ciclosporina. Questa combinazione può essere usata riducendo il dosaggio di ciclosporina a seconda della concentrazione di ciclosporina.

Ciclofosfamide.

La terapia combinata con ciclofosfamide e fluconazolo provoca un aumento della bilirubina e creatinina sierica. La combinazione può essere usata tenendo in maggiore considerazione il rischio di aumento della bilirubina e della creatinina nel siero.

Everolimus.

Anche se non studiato in vivo o in vitro, il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche di everolimus attraverso l’inibizione del CYP3A4.

Fentanyl.

È stato riportato un caso fatale di possibile interazione tra fentanyl e fluconazolo. L’autore ha giudicato che il paziente è morto per intossicazione da fentanyl. Inoltre, in uno studio randomizzato crossover con dodici volontari sani è stato dimostrato che il fluconazolo ha ritardato significativamente l’eliminazione del fentanyl. Un’elevata concentrazione di fentanyl può portare a depressione respiratoria.

Halofantrina.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica di alofantrina a causa di un effetto inibitorio sul CYP3A4. L’uso concomitante di fluconazolo e alofantrina ha il potenziale di aumentare il rischio di cardiotossicità (intervallo QT prolungato, torsades de pointes) e di conseguenza di morte cardiaca improvvisa. Questa combinazione deve essere evitata.

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando il fluconazolo è co-somministrato con inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati attraverso il CYP3A4, come atorvastatina e simvastatina, o attraverso il CYP2C9, come la fluvastatina. Se la terapia concomitante è necessaria, il paziente deve essere osservato per sintomi di miopatia e rabdomiolisi e la creatinchinasi deve essere monitorata. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi devono essere interrotti se si osserva un marcato aumento della creatinchinasi o se viene diagnosticata o sospettata una miopatia/rabdomiolisi.

Losartan.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo del losartan nel suo metabolita attivo (E-3174) che è responsabile della maggior parte dell’antagonismo del recettore dell’angiotensina II che si verifica durante il trattamento con losartan. I pazienti devono avere la loro pressione sanguigna monitorata continuamente.

Metadone.

Il fluconazolo può aumentare la concentrazione sierica del metadone. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio del metadone.

Farmaci antinfiammatori non steroidei.

La Cmax e l’AUC del flurbiprofene sono aumentate del 23% e dell’81%, rispettivamente, quando il flurbiprofene viene somministrato insieme al fluconazolo rispetto alla somministrazione del solo flurbiprofene. Allo stesso modo, la Cmax e l’AUC dell’isomero farmacologicamente attivo sono state aumentate rispettivamente del 15% e dell’82% quando il fluconazolo è stato co-somministrato con ibuprofene racemico (400 mg) rispetto alla somministrazione del solo ibuprofene racemico.
Anche se non specificamente studiato, il fluconazolo ha il potenziale di aumentare l’esposizione sistemica di altri FANS che sono metabolizzati dal CYP2C9 (ad esempio naprossene, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Si raccomanda un monitoraggio frequente degli eventi avversi e della tossicità legati ai FANS. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio dei FANS.

Agenti ipoglicemizzanti orali.

Gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica degli agenti ipoglicemizzanti orali sulfonilureici tolbutamide, glipizide e glibenclamide sono stati esaminati in tre studi crossover controllati con placebo in volontari normali. Tutti i soggetti hanno ricevuto la sulfanilurea da sola e dopo il trattamento con fluconazolo 100 mg come singola dose orale giornaliera per sette giorni. La somministrazione di fluconazolo ha portato ad aumenti significativi della Cmax e dell’AUC della sulfonilurea. Diversi soggetti in questi tre studi hanno sperimentato sintomi coerenti con l’ipoglicemia. Nello studio sulla glibenclamide, diversi volontari hanno richiesto un trattamento orale con glucosio. Quando il fluconazolo e le sulfoniluree sono co-somministrati, le concentrazioni di glucosio nel sangue devono essere monitorate attentamente e la dose della sulfonilurea regolata di conseguenza.

Fenitoina.

Il fluconazolo inibisce il metabolismo epatico della fenitoina. Con la co-somministrazione, i livelli di concentrazione di fenitoina nel siero devono essere monitorati al fine di evitare la tossicità della fenitoina.

Prednisone.

C’è stato un rapporto di caso che un paziente trapiantato di fegato trattato con prednisone ha sviluppato insufficienza acuta della corteccia surrenale quando una terapia di tre mesi con fluconazolo è stato interrotto. L’interruzione del fluconazolo ha presumibilmente causato una maggiore attività del CYP3A4 che ha portato ad un aumento del metabolismo del prednisone. I pazienti in trattamento a lungo termine con fluconazolo e prednisone devono essere attentamente monitorati per l’insufficienza della corteccia surrenale quando il fluconazolo viene interrotto.

Rifabutina.

Ci sono stati rapporti che un’interazione esiste quando il fluconazolo viene somministrato in concomitanza con rifabutina, portando ad un aumento dei livelli sierici di rifabutina fino al 80%. Sono stati riportati casi di uveite in pazienti a cui sono stati somministrati fluconazolo e rifabutina insieme. I pazienti che ricevono rifabutina e fluconazolo in concomitanza devono essere attentamente monitorati.

Benzodiazepine ad azione breve.

Studi su soggetti umani hanno riportato cambiamenti nella farmacocinetica del midazolam ed effetti clinici che dipendono dal dosaggio e dalla via di somministrazione. Dosi singole di fluconazolo 150 mg hanno portato a modesti aumenti delle concentrazioni di midazolam ed effetti psicomotori dopo la somministrazione orale di 10 mg che possono non essere clinicamente significativi. Alle dosi usate per trattare le micosi sistemiche, il fluconazolo ha provocato aumenti sostanziali delle concentrazioni di midazolam e degli effetti psicomotori dopo la somministrazione orale di midazolam 7,5 mg, ma solo aumenti modesti che non sono probabilmente clinicamente significativi dopo l’infusione endovenosa di midazolam 0,05 mg/kg. Questo effetto sul midazolam sembra essere più pronunciato dopo la somministrazione orale di fluconazolo che con il fluconazolo somministrato per via endovenosa. Ci sono state segnalazioni di sonnolenza e coscienza disturbata in pazienti che hanno assunto fluconazolo per micosi sistemiche e triazolam. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, i pazienti avevano gravi malattie di base e/o terapie concomitanti che potrebbero aver contribuito agli eventi riportati, e non è stata stabilita una relazione con un’interazione fluconazolo-triazolam. Se la terapia concomitante con benzodiazepine è necessaria in pazienti in trattamento con fluconazolo, si deve considerare di diminuire il dosaggio delle benzodiazepine e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati. Il fluconazolo aumenta l’AUC del triazolam (dose singola) di circa il 50% Cmax del 20-32% e aumenta l’emivita del 25-50% a causa dell’inibizione del metabolismo del triazolam. Aggiustamenti del dosaggio del triazolam possono essere necessari.

Saquinavir.

Il fluconazolo aumenta l’AUC del saquinavir di circa il 50%, aumenta la Cmax di circa il 55% e diminuisce la clearance del saquinavir di circa il 50% a causa dell’inibizione del metabolismo epatico del saquinavir da parte del CYP3A4 e dell’inibizione della P-glicoproteina. Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di saquinavir.

Sirolimus.

Il fluconazolo aumenta le concentrazioni plasmatiche di sirolimus presumibilmente inibendo il metabolismo di sirolimus tramite CYP3A4 e P-glicoproteina. Questa combinazione può essere usata con un aggiustamento del dosaggio di sirolimus a seconda delle misure di effetto/concentrazione.

Sulfoniluree.

È stato dimostrato che il fluconazolo prolunga l’emivita sierica delle sulfoniluree orali somministrate in concomitanza (ad esempio clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide) in volontari sani. Durante la co-somministrazione si raccomanda un frequente monitoraggio della glicemia e un’appropriata riduzione del dosaggio della sulfanilurea.

Tacrolimus.

Il fluconazolo può aumentare le concentrazioni sieriche del tacrolimus somministrato per via orale fino a 5 volte a causa dell’inibizione del metabolismo del tacrolimus attraverso il CYP3A4 nell’intestino. Non sono stati osservati cambiamenti farmacocinetici significativi quando il tacrolimus viene somministrato per via endovenosa. Aumentati livelli di tacrolimus sono stati associati a nefrotossicità. Il dosaggio del tacrolimus somministrato per via orale deve essere diminuito a seconda della concentrazione di tacrolimus.

Teofillina.

In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di fluconazolo 200 mg per 14 giorni ha portato ad una diminuzione del 18% nella clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti che stanno ricevendo alte dosi di teofillina o che sono altrimenti ad aumentato rischio di tossicità della teofillina devono essere osservati per i segni di tossicità della teofillina mentre ricevono il fluconazolo e la terapia modificata in modo appropriato se si sviluppano segni di tossicità.

Tofacitinib.

L’esposizione di tofacitinib è aumentata quando tofacitinib è co-somministrato con farmaci che provocano sia una moderata inibizione del CYP3A4 che una potente inibizione del CYP2C19 (ad esempio il fluconazolo). Può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di tofacitinib.

Alcaloidi della vinca.

Sebbene non sia stato studiato, il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) e portare a neurotossicità, che è probabilmente dovuta ad un effetto inibitorio del CYP3A4.

Vitamina A.

Sulla base di un case report in un paziente che ha ricevuto una terapia combinata con acido all-trans-retinoide (una forma acida di vitamina A) e fluconazolo, si sono sviluppati effetti indesiderati legati al SNC sotto forma di pseudotumour cerebri, che sono scomparsi dopo la sospensione del trattamento con fluconazolo. Questa combinazione può essere usata ma l’incidenza di effetti indesiderati correlati al SNC deve essere tenuta presente.

Voriconazolo.

(inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4). La somministrazione concomitante di voriconazolo e fluconazolo a qualsiasi dose non è raccomandata.

Warfarin.

Una singola dose di warfarin 15 mg somministrata a volontari normali, dopo 14 giorni di fluconazolo 200 mg somministrato per via orale ha provocato un aumento del 12% della risposta del tempo di protrombina (area sotto il tempo di protrombina, curva temporale). Un soggetto su 13 ha sperimentato un aumento di due volte del tempo di protrombina. Nell’esperienza post-marketing, come con altri antimicotici azolici, sono stati riportati eventi emorragici (ecchimosi, epistassi, emorragia gastrointestinale, ematuria e melena) in associazione ad aumenti del tempo di protrombina in pazienti che ricevono fluconazolo in concomitanza con warfarin. Si raccomanda un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti che ricevono fluconazolo e anticoagulanti di tipo cumarinico.

Zidovudina.

Il fluconazolo aumenta la Cmax e l’AUC dell’85% e del 75% della zidovudina, rispettivamente a causa della diminuzione della clearance orale della zidovudina del 45% circa. L’emivita della zidovudina è stata analogamente prolungata di circa il 128% in seguito alla terapia combinata con il fluconazolo. I pazienti che ricevono questa combinazione devono essere monitorati per lo sviluppo di effetti avversi legati alla zidovudina. La riduzione del dosaggio della zidovudina può essere considerata.

Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

Contracettivi orali.

I contraccettivi orali sono stati somministrati in una singola dose sia prima che dopo la somministrazione orale di fluconazolo 50 mg una volta al giorno per dieci giorni in dieci donne sane. Non c’è stata alcuna differenza significativa nell’AUC dell’etinilestradiolo o del levonorgestrel dopo la somministrazione di fluconazolo 50 mg. L’aumento medio dell’AUC dell’etiloglestradiolo era del 6% (range: da -47 a 108%) e l’AUC del levonorgestrel aumentava del 17% (range: da -33 a 141%).
In un secondo studio, 25 donne normali hanno ricevuto dosi giornaliere di fluconazolo 200 mg o placebo per due periodi di dieci giorni. I cicli di trattamento erano distanziati di un mese e tutti i soggetti ricevevano il fluconazolo durante un ciclo e il placebo durante l’altro. Dosi singole di una compressa contraccettiva orale contenente levonorgestrel ed etiniloestradiolo sono state somministrate l’ultimo giorno di trattamento (giorno 10) di entrambi i cicli. In seguito alla somministrazione di fluconazolo 200 mg, l’aumento percentuale medio dell’AUC per il levonorgestrel rispetto al placebo era del 25% (range: da -12 a 82%) e l’aumento percentuale medio per l’etilestradiolo rispetto al placebo era del 38% (range: da -11 a 101%). Entrambi questi aumenti sono stati statisticamente diversi dal placebo.
In un terzo studio 21 donne sane hanno ricevuto dosi settimanali di fluconazolo 300 mg e dosi singole di etinilestradiolo 35 microgrammi e noretindrone 0,5 mg. L’AUC dell’etiloglestradiolo è stata aumentata del 24% (range: da 3 a 59%) e l’AUC del noretindrone è stata aumentata del 13% (range: da -5 a 36%).
Dosi multiple di fluconazolo possono aumentare l’esposizione ai livelli ormonali nelle donne che assumono contraccettivi orali ed è improbabile che risultino in una diminuzione dell’efficacia del contraccettivo orale.

Interazioni a due vie. Interazioni farmacocinetiche minori o non significative che non richiedono aggiustamenti del dosaggio.

Azitromicina.

Uno studio in aperto, randomizzato, a tre vie incrociate in 18 soggetti sani ha valutato l’effetto di una singola dose orale di azitromicina 1.200 mg sulla farmacocinetica di una singola dose orale di fluconazolo 800 mg, nonché gli effetti del fluconazolo sulla farmacocinetica dell’azitromicina. Il rapporto stimato dell’AUC media del fluconazolo co-somministrato con azitromicina rispetto al fluconazolo somministrato da solo era del 101%. Il rapporto stimato dell’AUC media dell’azitromicina co-somministrata con il fluconazolo rispetto all’azitromicina somministrata da sola era del 107%. Il rapporto stimato della Cmax media del fluconazolo co-somministrato con l’azitromicina rispetto al fluconazolo somministrato da solo era del 104%. Il rapporto stimato della Cmax media dell’azitromicina co-somministrata con il fluconazolo rispetto all’azitromicina somministrata da sola era dell’82%. Vedere la tabella 2.
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