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I pazienti hanno un peso alla nascita superiore alla media a causa di una lieve idrope e di solito si presentano con gravi difficoltà di alimentazione postnatale e mancata crescita. Le gravi difficoltà di alimentazione richiedono tipicamente il posizionamento di un tubo di alimentazione. Il ritardo di sviluppo con bassa statura e la disabilità intellettuale da lieve a moderata sono presenti nella maggior parte dei casi. Le caratteristiche includono una relativa macrocefalia, caratteristiche facciali grossolane (pieghe epicantali, guance piene, orecchie basse e prominenti, punta nasale rovesciata, bocca grande con labbra prominenti), capelli ricci o radi e fini, pelle morbida sciolta con profonde pieghe palmate e plantari, e papillomi (torso, estremità, regione perinasale e/o perianale generalmente durante l’infanzia). Le caratteristiche muscoloscheletriche includono lassità articolare e deviazione ulnare di polsi e dita, displasia dell’anca e cifoscoliosi negli individui più anziani. Le manifestazioni cardiovascolari includono stenosi polmonare valvolare, aritmia (tachicardia atriale ectopica o multifocale), cardiomiopatia ipertrofica e raramente dilatazione aortica. I segni neurologici riportati sono idrocefalo, convulsioni, malformazione di Arnold-Chiari tipo I, siringomielia e midollo spinale legato. Nella tarda infanzia, i pazienti spesso sviluppano tendini d’Achille stretti che possono richiedere una correzione chirurgica. La pubertà è spesso ritardata o disordinata. Il disturbo progredisce con l’età e i pazienti spesso mostrano segni di invecchiamento precoce, osteoporosi e osteopenia. Viene riportato un aumento del rischio di circa il 10-15% per i tumori maligni solidi (rabdomiosarcoma embrionale, neuroblastoma nella prima infanzia e carcinoma a cellule transizionali della vescica nell’adolescenza).