Histone Methylation

Pathway Description:

Il nucleosoma è il blocco primario della cromatina che contiene un ottamero di istoni composto da due serie di dimeri H3-H4 e H2A-H2B. Originariamente si pensava che funzionasse come un’impalcatura statica per l’imballaggio del DNA, gli istoni hanno più recentemente dimostrato di essere proteine dinamiche, subendo molteplici tipi di modifiche post-traslazionali e influenzando numerose funzioni nucleari. La metilazione della lisina è una di queste modifiche ed è un importante determinante per l’organizzazione del genoma e la formazione di regioni attive e inattive del genoma. Le lisine possono avere tre diversi stati di metilazione (mono-, di- e tri-) che sono associati a diverse caratteristiche nucleari e stati trascrizionali. Per stabilire questi stati di metilazione, le cellule hanno enzimi che aggiungono (lisina metiltransferasi- KMTs) e rimuovono (lisina demetilasi- KDMs) diversi gradi di metilazione da specifiche lisine negli istoni. Ad oggi, tutte le lisina metiltransferasi dell’istone tranne una (DOT1L/KMT4) hanno un dominio SET catalitico conservato che è stato originariamente identificato nelle proteine Su3-9, Enhancer of zeste e Trithorax della Drosophila. Nel caso delle demetilasi della lisina istone, ci sono due classi diverse: le ammino ossidasi dipendenti dal FAD e gli enzimi contenenti JmjC. Sia le KMT che le KDM hanno specificità per specifici residui di lisina e gradi di metilazione all’interno delle code degli istoni. Pertanto, tutte le KMT e le KDM non sono le stesse nelle loro funzioni biologiche o ruoli nell’output trascrizionale.

La metilazione della lisina è stata implicata sia nell’attivazione trascrizionale (H3K4, K36, K79) che nel silenziamento (H3K9, K27, H4K20). Il grado di metilazione è associato a diversi risultati. Per esempio, la monometilazione di H4K20 (H4K20me1) si osserva nei corpi dei geni attivi, mentre la trimetilazione di H4K20 (H4K20me3) è associata alla repressione genica e alle regioni genomiche compatte. La regolazione genica è anche influenzata dalla posizione del residuo di lisina metilato rispetto alla sequenza del DNA. Per esempio, H3K9me3 ai promotori è associato alla repressione genica, mentre alcuni geni indotti hanno H3K9me3 nel corpo del gene. Dato che questa modifica è priva di carica e chimicamente inerte, l’impatto di queste modifiche avviene attraverso il riconoscimento da parte di altre proteine con motivi di legame. La metilazione della lisina coordina il reclutamento degli enzimi che modificano la cromatina. Cromodomini (ad esempio, trovati in HP1, PRC1), dita PHD (ad esempio, trovati in BPTF, ING2, SMCX/KDM5C), domini Tudor (ad esempio, trovati in 53BP1 e JMJD2A/KDM4A), domini PWWP (ad esempio, trovati in ZMYND11) e domini WD-40 (ad esempio, trovato in WDR5) sono tra una lista crescente di moduli di legame alla lisina metile trovati nelle acetiltransferasi dell’istone, deacetilasi, metilasi, demetilasi ed enzimi di rimodellamento della cromatina ATP-dipendenti. La metilazione della lisina fornisce una superficie di legame per questi enzimi, che poi regolano la condensazione della cromatina e la mobilità dei nucleosomi, la trascrizione attiva e inattiva e la riparazione e replicazione del DNA. Inoltre, la metilazione della lisina può bloccare il legame delle proteine che interagiscono con gli istoni non metilati o inibire direttamente la catalisi di altre modifiche di regolazione sui residui vicini.

La metilazione degli istoni è cruciale per la corretta programmazione del genoma durante lo sviluppo e la cattiva regolazione del meccanismo di metilazione può portare a stati di malattia come il cancro. Infatti, le analisi del genoma del cancro hanno scoperto mutazioni di lisina in H3K27 e H3K36. Questi siti sono arricchiti in sottoinsiemi di cancro. Pertanto, uno spazio terapeutico e biomarcatore completamente nuovo sta emergendo con la scoperta di questi enzimi, l’impatto che le modifiche hanno sul genoma e le mutazioni associate alla malattia.