Gilteritinib

Struttura per Gilteritinib (DB12141)

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Peso medio: 552.724
Monoisotopico: 552.353637309 Formula chimica C29H44N8O3 Sinonimi

• Gilteritinib

ID esterni

• ASP-2215
• ASP2215

Farmacologia

.

Indicazione

Gilteritinib è indicato per il trattamento di pazienti adulti che hanno una leucemia mieloide acuta recidivata o refrattaria con una mutazione FLT3 rilevata da un test approvato dalla FDA.approvato dalla FDA. Questa indicazione è stata ampliata per un compagno diagnostico per includere l’uso con gilteritinib quale il saggio di mutazione di LeukoStrat CDx FLT3.7

La leucemia mieloide acuta è cancro che colpisce il sangue ed il midollo osseo con una progressione rapida. Questa condizione produce un basso numero di cellule ematiche normali e la necessità di continue trasfusioni.8

Condizioni associate

• Leucemia mieloide acuta recidiva o refrattaria con mutazioni attivanti FLT3

Controindicazioni & Avvertenze della scatola nera

Farmacodinamica

Negli studi preclinici, gilteritinib dimostra un IC50 per il recettore wild-type di 5 nM, 0.7-1,8 nM per l’ITD-mutato e un’inibizione comparabile ad altre terapie nel TKD-mutato. Inoltre, i dati hanno mostrato un’inibizione guidata da gilteritinib del recettore tirosin-chinasi AXL che è noto per modulare l’attività di FLT3 nella leucemia mieloide acuta.5 Un altro risultato importante in vivo è stata la localizzazione in alti livelli nei tumori xenotrapiantati che ha indicato alta selettività.6

Negli studi clinici di fase 1/2, gilteritinib ha dimostrato di presentare una risposta completa composita del 41%, un tasso di risposta globale del 52%, una durata mediana della risposta di 20 settimane con una sopravvivenza globale mediana di 31 settimane.1

Negli studi clinici di fase III, gilteritinib ha riportato una remissione completa o una remissione completa con parziale recupero ematologico nel 21% dei pazienti.7

Meccanismo d’azione

Gilteritinib è un potente inibitore selettivo di entrambe le mutazioni, duplicazione tandem interna (ITD) e dominio tirosin-chinasico (TKD), del recettore FLT3.2 Nella stessa nota, gilteritinib inibisce anche le tirosin-chinasi AXL e ALK.3 FLT3 e AXL sono molecole coinvolte nella crescita delle cellule tumorali.4 L’attività di gilteritinib permette un’inibizione della fosforilazione di FLT3 e dei suoi target a valle come STAT5, ERK e AKT.6

L’interesse per le tirosin-chinasi transmembrana FLT3 è stato sollevato quando gli studi hanno riportato che circa il 30% dei pazienti con leucemia mieloide acuta presentava un’isoforma attivata da mutazioni.1 Inoltre, la mutazione ITD è associata a esiti scadenti per i pazienti, mentre la mutazione TKD produce un meccanismo di resistenza agli inibitori della tirosin-chinasi FLT3 e la tirosin-chinasi AXL tende a produrre un meccanismo di resistenza ai chemioterapici.4

Assorbimento

In studi preclinici, la concentrazione plasmatica massima di gilteritinib è stata osservata 2 ore dopo la somministrazione orale e seguita da una concentrazione intratumorale massima dopo 4-8 ore. La concentrazione massima, così come l’AUC, sono state modificate in modo corrispondente alla dose e sono state riportate come 374 ng/ml e 6943 ng.h/ml, rispettivamente.6 Il livello plasmatico allo stato stazionario viene raggiunto entro 15 giorni dalla somministrazione con un bioaccumulo di circa 10 volte.9

In uno stato di digiuno negli esseri umani, il tmax è riportato come di 4-6 ore. La Cmax e l’AUC sono state diminuite rispettivamente del 26% e del 10% dalla co-gestione di un pasto ricco di grassi con un ritardo della tmax di 2 ore.10

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione centrale e periferico apparente stimato è 1092 L e 1100 L rispettivamente. Questo valore indica un’ampia distribuzione tissutale.10

Legame alle proteine

Gilteritinib è riportato essere altamente legato alle proteine plasmatiche, rappresentando il 94% della dose. Da questo rapporto, la principale proteina legata è l’albumina del siero.10

Metabolismo

Gilteritinib è principalmente metabolizzato nel fegato dall’attività del CYP3A4. Il suo metabolismo è guidato da reazioni di N-dealchilazione e ossidazione che formano il metabolita M17, M16 e M10. Dalla concentrazione nel plasma, la forma principale è il farmaco invariato.11

Passa sopra i prodotti sottostanti per visualizzare i partner di reazione

• Gilteritinib
  • Gilteritinib M10 + Gilteritinib M16
    • Gilteritinib M17

Via di eliminazione

Dalla dose somministrata, gilteritinib viene escreto principalmente nelle feci che rappresentano il 64.5% della dose somministrata mentre il 16,4% viene recuperato nelle urine sia come farmaco invariato che come suoi metaboliti.11

Emivita

L’emivita mediana riportata di gilteritinib era di circa 45-159 ore.9

Clearance

La clearance stimata di gilteritinib è 14,85 L/h.10

Effetti avversi

Tossicità

Gilteritinib non è riportato come mutageno nei test di mutagenesi batterica né clastogenico nei test di aberrazione in cellule polmonari di criceto cinese. Tuttavia, è risultato positivo per l’induzione di micronuclei nel midollo osseo del topo e per la degenerazione e la necrosi delle cellule germinali e la formazione di cellule giganti spermatidi nei testicoli così come la necrosi di singole cellule degli epiteli del dotto epididimale.Etichetta

Organismi interessati

• Uomini

Percorsi non disponibili Effetti farmacogenomici/ADR non disponibili

Interazioni

Interazioni tra farmaci

• Approvato
• Approvato da veterinaria
• Nutraceutico
• Illegale
• Ritiro
• Investigativo
• Sperimentale
• Tutte le droghe

Farmaco	Interazione
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Abaloparatide	L’efficacia terapeutica di Abaloparatide può essere diminuita se usata in combinazione con Gilteritinib.
Abametapir	La concentrazione sierica di Gilteritinib può essere aumentata quando è combinato con Abametapir.
Abatacept	Il metabolismo di Gilteritinib può essere aumentato se combinato con Abatacept.
Abemaciclib	L’escrezione di Abemaciclib può essere diminuita se combinato con Gilteritinib.
Abiraterone	Il metabolismo di Gilteritinib può essere diminuito quando combinato con Abiraterone.
Acalabrutinib	Il metabolismo di Gilteritinib può essere diminuito quando combinato con Acalabrutinib.
Acebutololo	Il rischio o la gravità del prolungamento del QTc può essere aumentato quando l’Acebutololo è combinato con Gilteritinib.
Acenocumarolo	Il metabolismo di Acenocumarolo può essere diminuito quando combinato con Gilteritinib.
Acetaminofene	Il metabolismo di Gilteritinib può essere aumentato se combinato con Acetaminofene.
Acetazolamide	Il metabolismo di Gilteritinib può essere diminuito se combinato con Acetazolamide.

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Per saperne di più

Interazioni alimentari

• Evitare prodotti a base di pompelmo. Il pompelmo inibisce il metabolismo del CYP3A, che può aumentare la concentrazione sierica di gilteritinib.
• Evitare l’erba di San Giovanni. Questa erba induce CYP3A4 e p-glicoproteina, che può ridurre la concentrazione sierica di gilteritinib.
• Prendere alla stessa ora ogni giorno.
• Prendere con o senza cibo.

Prodotti

Ingredienti del prodotto

Prodotti di prescrizione di marca

Nome	Dosaggio	Forza	Route	Labeller	Marketing Start	Marketing End	Regione	Immagine
Xospata	Tablet	40 mg/1	Orale	Astellas Pharma US, Inc.	2018-11-29	Non applicabile	US
Xospata	Tablet	40 mg	Orale	Astellas Pharma Inc	20-02-03	Non applicabile	Canada
Xospata	Tablet, rivestita con film	40 mg	Orale	Astellas Pharma Europe Bv	2021-01-12	Non applicabile	UE

Categorie

Codici ATC L01XE54 – Gilteritinib

• L01XE – Inibitori delle protein-chinasi
• L01X – ALTRI AGENTI ANTINEOPLASTICI
• L01 – AGENTI ANTINEOPLASTICI
• L – AGENTI ANTINEOPLASTICI E IMMUNOMODULANTI

Categorie di farmaci Tassonomia chimicaFornita da Classyfire Descrizione Questo composto appartiene alla classe dei composti organici noti come fenilpiperidine. Questi sono composti contenenti uno scheletro di fenilpiperidina, che consiste in una piperidina legata ad un gruppo fenile. Regno dei composti organici Superclasse Composti organoeterociclici Classe Piperidine Sottoclasse Fenilpiperidine Genitore diretto Fenilpiperidine Genitori alternativi Pirazinecarbossammidi / Eteri di aminofenile / Metossianiline / Carbossammidi 2-eteroarie / Composti fenossi / Anisoli / Metossibenzeni / Dialchilarammine / Eteri alchil arilici / Alchilarammine secondarie / Aminopiperidine / Aminopyrazine / N-metilpiperazine / Ossani / Imidolattami / Ammidi vinilogene / Composti eteroaromatici / Trialchilammine / Ammidi primarie degli acidi carbossilici / Amminoacidi e derivati / Eteri dialchilici / Composti azaciclici / Composti ossiaciclici / Ossidi organici / Derivati degli idrocarburi mostrano altri 15 sostituenti 1,4-diazinano / 2-eteroaril carbossammide / 4-aminopiperidina / Etere alchilico arilico / Ammina / Aminoacido o derivati / Etere aminofenilico / Aminopirazina / Anilina o aniline sostituite / Anisolo / Composto eteromonociclico aromatico / Azaciclo / Benzenoide / Gruppo carbossammide / Derivato dell’acido carbossilico / Etere dialchilico / Dialchilarilammina / Etere / Composto eteroaromatico / Derivato idrocarburico / Imidolactam / Metossianilina / Metossibenzene / Moietà monociclica di benzene / N-alchilpiperazina / N-metilpiperazina / Composto organico dell’azoto / Ossido organico / Composto organico dell’ossigeno / Composto organonitrogeno / Composto organico dell’ossigeno / Ossiaciclo / Ossano / Etere fenolico / Composto fenossi / Fenilpiperidina / Piperazina / Ammide primaria dell’acido carbossilico / Pirazina / Acido carbossilico della pirazina o derivati / Pirazinecarbossammide / Ammina alifatica/aromatica secondaria / Ammina secondaria / Ammina alifatica terziaria / Ammina terziaria / Ammide vinilogena mostra 36 più Struttura molecolare Composti eteromonociclici aromatici Descrittori esterni Non disponibile

Identificatori chimici

UNII 66D92MGC8M Numero CAS 1254053-43-4 InChI Key GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N InChI

Nome IUPAC

SMILES

Riferimenti generali

1. Stone RM: Quale inibitore di FLT3 è più promettente? Best Pract Res Clin Haematol. 2018 Dec;31(4):401-404. doi: 10.1016/j.beha.2018.09.008. Epub 2018 Sep 20.
2. Fathi AT, Chen YB: Il ruolo degli inibitori FLT3 nel trattamento della leucemia mieloide acuta FLT3-mutata. Eur J Haematol. 2017 Apr;98(4):330-336. doi: 10.1111/ejh.12841. Epub 2017 Jan 19.
3. Antar A, Otrock ZK, El-Cheikh J, Kharfan-Dabaja MA, Battipaglia G, Mahfouz R, Mohty M, Bazarbachi A: Inibizione di FLT3 in AML: un focus su sorafenib. Trapianto di midollo osseo. 2017 Mar;52(3):344-351. doi: 10.1038/bmt.2016.251. Epub 2016 Oct 24.
4. Thom C: Dati preliminari su ASP2215: tollerabilità ed efficacia in pazienti con leucemia mieloide acuta. Future Oncol. 2015 Sep;11(18):2499-501. doi: 10.2217/fon.15.188. Epub 2015 Aug 17.
5. Lee LY, Hernandez D, Rajkhowa T, Smith SC, Raman JR, Nguyen B, Small D, Levis M: Studi preclinici di gilteritinib, un inibitore FLT3 di nuova generazione. Blood. 2017 Jan 12;129(2):257-260. doi: 10.1182/blood-2016-10-745133. Epub 2016 Dec 1.
6. Mori M, Kaneko N, Ueno Y, Yamada M, Tanaka R, Saito R, Shimada I, Mori K, Kuromitsu S: Gilteritinib, un inibitore FLT3/AXL, mostra attività antileucemica in modelli murini di leucemia mieloide acuta mutata FLT3. Invest New Drugs. 2017 Oct;35(5):556-565. doi: 10.1007/s10637-017-0470-z. Epub 2017 May 17.
7. FDA news
8. NIH
9. American Society of Clinical Oncology
10. Test clinici
11. Test clinici

Link esterni PubChem Composto 49803313 PubChem Sostanza 347828438 ChemSpider 32055842 BindingDB 144315 RxNav 2105806 ChEBI 145372 ChEMBL CHEMBL3301622 ZINC ZINC000113476229 PDBe Ligand C6F Wikipedia AXL_receptor_tyrosine_kinase AHFS Codici

• 10:00.00 – Antineoplastic Agents

PDB Entries 6jqr / 7ab1

Clinical Trials

Clinical Trials

Farmacoeconomia

Produttori

Confezionatori

Forme di dosaggio

Prezzi non disponibili Brevetti

Numero di brevetto	Pediatrico Estensione	Approvato	Scade (stimato)	Regione
US9487491	No	2016-11-08	2030-07-28	USA
US8969336	No	2015-03-03	2031-01-27	US
US10786500	No	2016-07-01	2036-07-01	US

Proprietà

Stato solido Proprietà sperimentali

Proprietà previste

Caratteristiche ADMET previste Non disponibile

Spettri

Mass Spec (NIST) Non disponibile Spettri

Enzimi

Trasportatori

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Substrato

Funzione generale Xenobiotico-Attività di trasporto di atpasi Funzione specifica Pompa di efflusso dipendente dall’energia responsabile della diminuzione dell’accumulo di farmaci in cellule multiresistenti. Nome del gene ABCB1 Uniprot ID P08183 Uniprot Name Multidrug resistance protein 1 Peso molecolare 141477.255 Da

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Catione monovalente:attività di antiporter protonico Funzione specifica Trasportatore di soluti per tetraetilammonio (TEA), 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP), cimetidina, N-metilnicotinamide (NMN), metformina, creatinina, guanidina, procainamide, topotecan, estrone sulfat… Nome del gene SLC47A1 Uniprot ID Q96FL8 Uniprot Name Multidrug and toxin extrusion protein 1 Peso molecolare 61921.585 Da

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività atpasi trasportatrice di xenobiotici Funzione specifica Esportatore di urati ad alta capacità funzionante nell’escrezione di urati sia renale che extrarenale. Gioca un ruolo nell’omeostasi della porfirina in quanto è in grado di mediare l’esportazione della protoporfirina IX (PPIX) sia da… Nome del gene ABCG2 Uniprot ID Q9UNQ0 Uniprot Name ATP-binding cassette sub-family G member 2 Peso molecolare 72313.47 Da

Tipo di proteina Organismo Umani Azione farmacologica

No

Azioni

Inibitore

Funzione generale Attività secondaria attiva di trasportatore di cationi organici transmembrana Funzione specifica Trasloca una vasta gamma di cationi organici con varie strutture e pesi molecolari compresi i composti modello 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP), tetraetilammonio (TEA), N-1-metilnico… Nome del gene SLC22A1 Uniprot ID O15245 Uniprot Name Solute carrier family 22 member 1 Molecular Weight 61153.345 Da

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Farmaco creato il 20 ottobre 2016 21:26 / Aggiornato il 23 marzo 2021 14:28