Gestione della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia

Significato clinico

La nausea e il vomito indotti dalla chemioterapia continuano ad avere un grande impatto sulla qualità della vita dei pazienti che ricevono alcune terapie anti-neoplastiche (Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming, e Hu, 2007). La CINV può essere definita come CINV acuta, CINV ritardata o CINV anticipata. La CINV acuta si verifica entro 24 ore dall’infusione della chemioterapia. La CINV ritardata inizia 24 ore o più dopo l’infusione della chemioterapia e può durare fino a diversi giorni dopo il completamento dell’infusione della chemioterapia. La CINV anticipata può verificarsi fino al 25% dei pazienti ed è il risultato del classico condizionamento operante da stimoli associati alla chemioterapia; di solito si verifica entro 12 ore prima della somministrazione del trattamento (Camp-Sorrell, 2005). Oltre alla CINV acuta, ritardata e anticipatoria, i pazienti possono anche sperimentare CINV di rottura o refrattaria, che si verifica nonostante le somministrazioni profilattiche antiemetiche.

Secondo Cohen, de Moor, Eisenberg, Ming e Hu (2007) il 38% dei pazienti che ricevono un nuovo regime di chemioterapia sviluppano CINV acuta e ben il 64% sviluppa CINV ritardata. Cohen et al. (2007) hanno anche dimostrato che il rischio di sviluppare CINV era altamente correlato all’avere CINV nel ciclo precedente, illustrando l’importanza di una corretta gestione della CINV al trattamento iniziale. Ballatori (2007) ha trovato che più del 90% dei pazienti che sperimentano la CINV acuta o ritardata hanno anche riportato un impatto sulle loro attività quotidiane. Shih, Xu, e Elting (2007) hanno rivelato che il costo medico diretto degli adulti in età lavorativa con nausea e vomito non controllati è di $1300.00 al mese rispetto alle loro controparti con nausea o vomito controllato. Questo è un aumento del 30% dei costi al mese.

Patofisiologia della CINV

La fisiopatologia della CINV non è del tutto compresa, tuttavia si pensa che abbia molte vie di contributo. Il vomito o l’emesi si verifica quando il centro del vomito (VC), situato nel midollo vicino al centro respiratorio sul pavimento del quarto ventricolo, viene attivato. L’attivazione del VC può derivare da vie nel tratto gastrointestinale (GI), dalla zona di attivazione dei chemorecettori (CTZ), dall’apparato vestibolare, dalla corteccia cerebrale o da una combinazione di queste vie (Camp-Sorrell, 2005). Il VC è sensibile a diversi neurotrasmettitori che vengono rilasciati attraverso ogni via. L’attivazione della via vestibolare-cerebellare, un risultato della cinetosi o quando si verificano rapidi cambiamenti nel movimento, non è direttamente coinvolta nella CINV.

Le due vie che si pensa siano direttamente coinvolte nella CINV sono il tratto GI e la CTZ. Quando le cellule enterocromaffini in rapida divisione situate nel tratto GI sono danneggiate, la serotonina viene rilasciata e si lega ai recettori afferenti vagali che stimolano l’emesi attraverso il CTZ o direttamente attraverso il VC. Il CTZ è un organo altamente vascolare che non è confinato alla barriera emato-encefalica ed è quindi vulnerabile all’esposizione alla chemioterapia dal sangue e dal liquido spinale cerebrale (Wickham, 2004). Il CTZ si trova nell’area postrema ed è vicino al VC.

L’attivazione del VC direttamente o attraverso il CTZ provoca la stimolazione dei centri della salivazione e della respirazione così come il controllo dei muscoli faringei, gastrointestinali e addominali. I neurotrasmettitori più responsabili dell’attivazione del CTZ in CINV sono la serotonina e la sostanza P. Noradrenalina, somatostatina, encefalina, acetilcolina, acido aminobutirrico, vasopressina e cortisolo possono anche indurre il vomito attraverso il CTZ. Sebbene la VC abbia molti recettori per i neurotrasmettitori, è più sensibile alla muscarina e alla dopamina (Murphy-Ende, 2006).

La ricerca si è concentrata principalmente sulla fisiopatologia della CINV acuta e ritardata, quindi la fisiopatologia della nausea come unica entità è meno conosciuta. Si pensa che la nausea sia mediata dal sistema nervoso autonomo. Si ritiene inoltre che il CTZ sia più coinvolto nella nausea che nel vomito (Murphy-Ende, 2004).

Presentazione clinica

La nausea può essere descritta come una sensazione sgradevole o di nausea che causa il desiderio di vomitare. È importante notare che la nausea non è sempre accompagnata dal vomito. L’atto del vomito può essere definito come l’espulsione del contenuto gastrico attraverso la bocca (Camp-Sorrell & Hawkins, 2006, cap. 60). Le manifestazioni cliniche che possono accompagnare la nausea includono tachicardia, sudorazione, stordimento, vertigini, pallore, eccesso di salivazione, anoressia e debolezza.

Diagnosi differenziale

Nausea e vomito nei pazienti oncologici possono essere multifattoriali. La valutazione dei sintomi dovrebbe riflettere questo. Nausea e vomito possono avere origini strutturali, psicologiche, chimiche, metaboliche o una combinazione di queste. Quando si valutano i pazienti oncologici con sospetto CINV, devono essere considerate anche cause come dolore, ansia, epatosplenomegalia, ostruzione intestinale, metastasi o aumento della pressione intracranica. I pazienti immunocompromessi e anziani dovrebbero anche essere valutati per una gastroenterite batterica o virale, poiché queste popolazioni possono essere più vulnerabili a un processo infettivo. È fondamentale illicitare l’insorgenza e la durata, nonché qualsiasi potenziale sintomo associato, aggravante o alleviante.

Rilevanza per gli infermieri di oncologia

Gli infermieri di oncologia hanno la capacità di educare i pazienti sottoposti a terapia potenzialmente emetogena riguardo ai possibili rischi e modifiche del rischio, al trattamento non farmacologico e ai potenziali effetti collaterali degli antiemetici prescritti. La valutazione, la comunicazione e l’educazione sono ruoli infermieristici chiave nel trattamento di successo della CINV. Kearney et al. (2008) riportano che i risultati dei sintomi per la nausea e il vomito sono stati significativamente migliorati utilizzando un programma che incorporava i sintomi riportati dal paziente utilizzando uno strumento elettronico e la gestione infermieristica guidata da protocolli di pratica basati sull’evidenza.

Più del 76% dei medici e l’80% degli infermieri hanno sottovalutato l’incidenza della CINV ritardata (Grunberg et al., 2004). Queste statistiche sorprendenti sottolineano l’importanza di una valutazione e comunicazione accurate. Gli infermieri di oncologia dovrebbero completare un’anamnesi approfondita, una revisione dei sistemi e un esame fisico. L’anamnesi passata dovrebbe includere la diagnosi di cancro e tutte le condizioni mediche passate e presenti. La revisione dei sistemi di valutazione deve includere tutti i sistemi corporei, poiché questo può restringere il campo delle diagnosi differenziali. La valutazione fisica infermieristica focalizzata deve includere i segni vitali, la valutazione dell’ipotensione ortostatica, la valutazione dello stato dei fluidi (misurazione della produzione, valutazione dell’edema e monitoraggio del peso giornaliero), il dolore, le manifestazioni di squilibrio elettrolitico (malessere, affaticamento, debolezza, palpitazioni, parestesie o crampi muscolari) e le manifestazioni di alcalosi metabolica (alterazione della mente, ipotensione o ipoventilazione). Deve essere valutata anche la presenza di sintomi virali (mialgie, artralgie, rinorrea, mal di testa, torcicollo, vertigini, tinnito, dolore al petto, tosse e febbre) e di sintomi neurologici e vestibolari. Le lesioni cerebrali metastatiche possono causare un aumento della pressione intracranica con conseguente nausea acuta, vomito o mal di testa. Questi sintomi accoppiati con il cambiamento della funzione motoria o sensoriale, il cambiamento di personalità o le convulsioni devono essere valutati immediatamente.

Piano di gestione basato sull’evidenza

I recenti progressi nei farmaci hanno aumentato il numero di agenti altamente efficaci disponibili per trattare la CINV. Gli antagonisti del recettore della serotonina 5-idrossitriptamina3 (5-HT3) includono: dolasetron, granisetron, ondansetron e palonosetron. Questi agenti funzionano legandosi ai recettori 5-HT3 sia nel sistema nervoso periferico che centrale, impedendo così l’attivazione del CTZ. Anche se l’efficacia si è dimostrata simile con gli antagonisti del recettore della serotonina 5-HT3 (Hawkins & Grunberg, 2009), il palonosetron è favorevole in alcune situazioni cliniche a causa della sua lunga emivita (circa 40 ore) e del profilo di tossicità minimo. Gli agonisti del recettore della serotonina 5-HT3 sono usati per prevenire la CINV acuta e sono disponibili in preparazioni orali o endovenose.

Gli antagonisti del recettore della neurochinina 1 (NK1) sono usati per la CINV ritardata e lavorano legandosi al recettore NK1 e bloccando la sostanza P. Attualmente il fosaprepitant può essere somministrato per via endovenosa il primo giorno di trattamento seguito da altri due giorni di terapia orale (aprepitant) o per via orale per 3 giorni. I corticosteroidi, metilprednisone o desametasone, possono essere usati come agenti singoli o in combinazione con antagonisti del recettore della serotonina 5-HT3 e/o antagonisti del recettore NK1. Il meccanismo attraverso il quale i corticosteroidi diminuiscono la CINV non è ancora stato determinato; tuttavia, molteplici studi clinici hanno dimostrato risultati migliori quando i corticosteroidi sono usati in regimi antiemetici (Musso et al., 2009; Grunberg et al., 2008).

Metoclopramide, compazina e cannabinoidi sono raccomandati solo quando un paziente presenta CINV refrattaria alla 5-HT3 e/o NK1 (Kris et al., 2006). Gli agenti ausiliari come le benzodiazepine e gli antistaminici possono essere utili aggiunte alla terapia antiemetica, tuttavia Kris et al. non raccomandano il loro uso come agenti singoli. Le benzodiazepine possono essere utili nei pazienti che sperimentano nausea anticipata. Le benzodiazepine possono essere assunte per via orale prima del trattamento chemioterapico per ridurre la nausea anticipatoria.

Terapie antiemetiche

5-Antagonisti HT3

• dolasetron
• granisetron
• ondansetron
• palonosetron
• tropisetron (non disponibile negli USA)

Antagonisti del recettore NK1

• aprepitante (formulazione orale)
• fosaprepitante (formulazione IV)

Corticosteroidi

• dexametasone
• metilprednisone

Agenti vari

• metoclopramide
• compazina
• cannabinoidi
• benzodiazepine
• antistaminici

Linee guida sul trattamento

Esistono diverse linee guida che delineano chiaramente la prevenzione e il trattamento della CINV. Forse le linee guida pubblicate più comunemente citate sono quelle dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO), dell’Oncology Nursing Society (ONS) e del National Comprehensive Cancer Network (NCCN). L’aderenza alle linee guida approvate è essenziale per migliorare i risultati della CINV. Ihbe-Heffinger et al. (2004) hanno scoperto che più del 50% dei pazienti sono stati trattati con un regime profilattico che non era in accordo con le linee guida ASCO e una percentuale significativamente più alta di questi pazienti sotto-trattati ha sperimentato CINV ritardata rispetto ai pazienti trattati in modo appropriato. Per prevenire e trattare efficacemente la CINV, il livello di potenziale emetogeno deve essere identificato correttamente.

I chemioterapici considerati altamente emetogeni (HEC) hanno un’incidenza di CINV superiore al 90% e comprendono cisplatino, mecloretamina, streptozocina, ciclofosfamide (maggiore di 1.500 mg/m2); le chemioterapie moderatamente emetogene (MEC) includono trattamenti con un’incidenza del 30%-90% e comprendono oxaliplatino, citarabina (maggiore di 1 Gm/m2), carboplatino, ifosfamide, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e irinotecan. Paclitaxel, docetaxel, mitoxantrone, etoposide, pemetrexed, metotrexate, mitomicina C, gemcitabina, citarabina (meno di 100mg/m2), 5-fluorouracile, bortezomib, cetuximab e trastuzumab hanno un’incidenza del 10%-30% di CINV e sono considerati regimi a basso rischio (Grunberg, 2007).

Le tre linee guida sono molto simili per la prevenzione di CINV con HEC. NCCN, ONS e ASCO concordano che la CINV acuta dovrebbe essere prevenuta con un antagonista 5-HT3 con desametasone e aprepitant e/o lorazepam. Anche le linee guida per la prevenzione della nausea ritardata in HEC sono molto simili e includono desametasone e aprepitante nei giorni 2 e 3 del ciclo di chemioterapia (Kris et al., 2006, Tipton et al., 2007, NCCN, 2008). Le linee guida ONS e NCCN includono anche il lorazepam come possibile trattamento della nausea ritardata (Tipton et al, NCCN).

Le linee guida per la prevenzione della CINV con MEC variano leggermente. ONS e NCCN concordano che per la prevenzione della CINV acuta dovrebbero essere somministrati un antagonista 5-HT3, desametasone e aprepitant con o senza lorazepam, mentre le linee guida ASCO consigliano semplicemente l’uso di un antagonista 5-HT3 con desametasone (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Anche le linee guida di prevenzione CINV ritardata per MEC differiscono. L’ONS raccomanda l’uso di aprepitant in combinazione con desametasone, 5-HT3 antagonista, metoclopramide e/o difenidramina nei giorni 2 e 3 della chemioterapia; al contrario, l’NCCN non include metoclopramide o difenidramina nel trattamento suggerito della CINV ritardata (Tipton et al., NCCN). Le linee guida ASCO affermano che la CINV ritardata dovrebbe essere prevenuta con desametasone o antagonista 5-HT3 nei giorni 2-3, con l’eccezione che tutte le persone che ricevono ciclofosfamide più antraciclina dovrebbero ricevere una protezione antiemetica come rischio HEC (Kris et al.).

Secondo le linee guida ASCO le persone che ricevono LEC richiedono solo desametasone prima del trattamento, mentre al contrario le linee guida ONS non raccomandano un antiemetico o uno dei seguenti: desametasone, prochloperazina, metoclopramide o lorazapam. Le linee guida NCCN per la LEC sono simili a quelle dell’ONS con la possibilità di includere la difenidramina se lo si desidera (Kris et al., Tipton et al., NCCN). Le linee guida ASCO, ONS e NCCN non raccomandano antiemetici profilattici per i regimi chemioterapici con un potenziale emetogeno inferiore al 10%.

Conclusione

La nausea acuta, ritardata, anticipatoria e di rottura continua ad avere un impatto negativo sulla QOL dei pazienti sottoposti a terapie oncologiche. È assolutamente essenziale che i fornitori di assistenza sanitaria riconoscano e trattino accuratamente questo problema. Per migliorare i risultati dei pazienti, gli operatori sanitari devono conoscere e seguire le linee guida della pratica clinica, così come le informazioni attuali basate sull’evidenza. In futuro sarebbe utile un’ulteriore ricerca sugli interventi non farmaceutici. L’evidenza ha dimostrato che l’ipnosi può trattare efficacemente la CINV anticipatoria (Richardson et al., 2007) e le prime ricerche indicano che i trattamenti alternativi come l’agopuntura e il massaggio possono anche essere utili nella prevenzione della CINV. Man mano che nuove terapie per il cancro diventano disponibili, è cruciale gestire i sintomi in modo efficace a beneficio dei pazienti.