Gengraf Capsule
EFFETTI COLLATERALI
Trapianto di reni, fegato e cuore
Le principali reazioni avverse della terapia con ciclosporina sono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione e iperplasia gengivale.
Ipertensione
L’ipertensione, che di solito è da lieve a moderata, può verificarsi in circa il 50% dei pazienti dopo il trapianto renale e nella maggior parte dei pazienti con trapianto cardiaco.
Trombosi capillare glomerulare
Trombosi capillare glomerulare è stata trovata in pazienti trattati con ciclosporina e può progredire fino al fallimento dell’innesto. I cambiamenti patologici assomigliavano a quelli visti nella sindrome emolitico-uremica e comprendevano la trombosi della microvascolatura renale, con trombi di fibrina piastrinica che occludevano i capillari glomerulari e le arteriole afferenti, anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e diminuzione della funzione renale. Risultati simili sono stati osservati quando altri immunosoppressori sono stati impiegati dopo il trapianto.
Ipomagnesiemia
L’ipomagnesiemia è stata riportata in alcuni, ma non tutti, pazienti che presentano convulsioni durante la terapia con ciclosporina. Anche se gli studi di deplezione di magnesio in soggetti normali suggeriscono che l’ipomagnesiemia è associata a disturbi neurologici, più fattori, tra cui l’ipertensione, metilprednisolone ad alte dosi, ipocolesterolemia e nefrotossicità associati ad alte concentrazioni plasmatiche di ciclosporina sembrano essere correlati alle manifestazioni neurologiche della tossicità della ciclosporina.
Studi clinici
In studi controllati, la natura, la gravità e l’incidenza degli eventi avversi osservati in 493 pazienti trapiantati trattati con ciclosporina (MODIFIED) erano paragonabili a quelli osservati in 208 pazienti trapiantati che avevano ricevuto Sandimmune® in questi stessi studi quando il dosaggio dei due farmaci è stato regolato per raggiungere le stesse concentrazioni di ciclosporina nel sangue.
In base all’esperienza storica con Sandimmune®, le seguenti reazioni si sono verificate nel 3% o più di 892 pazienti coinvolti in studi clinici di trapianto di rene, cuore e fegato.
| Sistema corporeo | Reazioni avverse | Pazienti randomizzati con rene | Pazienti con ciclosporina (Sandimmune®) | |||
| Sandimmune® (N = 227) % |
Azatioprina (N = 228) % |
Reni (N = 705) % |
Cuore (N = 112) % |
Fegato (N = 75) % |
||
| Genitourinario | ||||||
| Disfunzione renale | 32 | 6 | 25 | 38 | 37 | |
| Cardiovascular | ||||||
| Ipertensione | 26 | 18 | 13 | 53 | 27 | |
| Cramps | 4 | < 1 | 2 | < 1 | 0 | |
| Pelle | ||||||
| Hirsutismo | 21 | < 1 | 21 | 28 | 45 | |
| Acne | 6 | 8 | 2 | 2 | 1 | |
| Sistema Nervoso Centrale | ||||||
| Tremor | 12 | 0 | 21 | 31 | 55 | |
| Convulsioni | 3 | 1 | 1 | 4 | 5 | |
| Mal di testa | 2 | < 1 | 2 | 15 | 4 | |
| Gastrointestinale | ||||||
| Iperplasia gengivale | 4 | 0 | 9 | 5 | 16 | |
| Diarrea | 3 | < 1 | 3 | 4 | 8 | |
| Nausea/Vomito | 2 | < 1 | 4 | 10 | 4 | |
| Epatotossicità | < 1 | < 1 | 4 | 7 | 4 | |
| Disagio addominale | < 1 | 0 | < 1 | 7 | 0 | |
| Autonomico Sistema Nervoso | ||||||
| Parestesia | 3 | 0 | 1 | 2 | 1 | |
| Flushing | < 1 | 0 | 4 | 0 | 4 | |
| ematopoietico | ||||||
| Leucopenia | 2 | 19 | < 1 | 6 | 0 | |
| Linfoma | < 1 | 0 | 1 | 6 | 1 | |
| Respiratorio | ||||||
| Sinusite | < 1 | 0 | 4 | 3 | 7 | |
| Varie | ||||||
| Ginecomastia | < 1 | 0 | < 1 | 4 | 3 | |
Tra 705 pazienti con trapianto di rene trattati con soluzione orale di ciclosporina (Sandimmune®) in studi clinici, la ragione dell’interruzione del trattamento è stata la tossicità renale nel 5.4%, infezione nello 0,9%, mancanza di efficacia nell’1,4%, necrosi tubulare acuta nell’1,0%, disturbi linfoproliferativi nello 0,3%, ipertensione nello 0,3% e altri motivi nello 0,7% dei pazienti.
Le seguenti reazioni si sono verificate nel 2% o meno dei pazienti trattati con ciclosporina: reazioni allergiche, anemia, anoressia, confusione, congiuntivite, edema, febbre, unghie fragili, gastrite, perdita di udito, singhiozzo, iperglicemia, emicrania (Gengraf®), dolore muscolare, ulcera peptica, trombocitopenia, tinnito.
Le seguenti reazioni si sono verificate raramente: ansia, dolore al petto, costipazione, depressione, rottura dei capelli, ematuria, dolore alle articolazioni, letargia, afte, infarto miocardico, sudorazione notturna, pancreatite, prurito, difficoltà di deglutizione, formicolio, emorragia gastrointestinale superiore, disturbo visivo, debolezza, perdita di peso.
I pazienti che ricevono terapie immunosoppressive, compresa la ciclosporina e i regimi contenenti ciclosporina, sono a maggior rischio di infezioni (virali, batteriche, fungine, parassitarie). Possono verificarsi sia infezioni generalizzate che localizzate. Le infezioni preesistenti possono anche essere aggravate. (Vedi AVVERTENZE)
Complicanze infettive in studi storici randomizzati in pazienti con trapianto renale che usano Sandimmune®
| Complicazione | Trattamento con ciclosporina (N=227) % di complicazioni |
Azatioprina con steroidi* (N=228) % di complicazioni |
| Septicemia | 5.3 | 4.8 |
| Ascessi | 4.4 | 5.3 |
| Infezione fungina sistemica | 2.2 | 3.9 |
| Infezione fungina locale | 7.5 | 9.6 |
| Cytomegalovirus | 4.8 | 12.3 |
| Altre infezioni virali | 15.9 | 18.4 |
| Infezioni del tratto urinario | 21.1 | 20.2 |
| Infezioni della pelle e delle ferite | 7.0 | 10.1 |
| Polmonite | 6.2 | 9.2 |
| *Alcuni pazienti hanno ricevuto anche ALG. | ||
Postmarketing Experience, Kidney, Liver And Heart Transplantation
Hepatotoxicity
Casi di epatotossicità e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite e fallimento epatico; sono stati riportati esiti gravi e/o fatali. (Vedere AVVERTENZE, Epatotossicità)
Aumento del rischio di infezioni
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva associata al virus JC (PML), a volte fatale; e nefropatia associata al virus polyoma (PVAN), specialmente al virus BK con conseguente perdita dell’innesto. (Vedere AVVERTENZE, Infezione da Polyoma Virus)
Mal di testa, inclusa emicrania
Sono stati riportati casi di emicrania. In alcuni casi, i pazienti non sono stati in grado di continuare la ciclosporina, tuttavia, la decisione finale sull’interruzione del trattamento deve essere presa dal medico curante dopo un’attenta valutazione dei benefici rispetto ai rischi.
Dolore alle estremità inferiori
Sono stati riportati casi isolati di dolore alle estremità inferiori in associazione con la ciclosporina. Il dolore delle estremità inferiori è stato anche notato come parte della sindrome del dolore indotto da inibitori della calcineurina (CIPS) come descritto nella letteratura.
Artrite reumatoide
Le principali reazioni avverse associate all’uso della ciclosporina nell’artrite reumatoide sono disfunzione renale (vedi AVVERTENZE), ipertensione (vedi PRECAUZIONI), mal di testa, disturbi gastrointestinali e irsutismo/ipertricosi.
Nei pazienti con artrite reumatoide trattati in studi clinici all’interno del range di dosaggio raccomandato, la terapia con ciclosporina è stata interrotta nel 5,3% dei pazienti a causa dell’ipertensione e nel 7% dei pazienti a causa dell’aumento della creatinina. Questi cambiamenti sono solitamente reversibili con una tempestiva riduzione della dose o la sospensione del farmaco. La frequenza e la gravità degli aumenti della creatinina sierica aumentano con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. Questi aumenti possono diventare più pronunciati senza riduzione della dose o interruzione del farmaco.
I seguenti eventi avversi si sono verificati in studi clinici controllati:
Cyclosporine (MODIFIED)/Sandimmune® RheumatoidArthritis Percentuale di pazienti con eventi avversi ≥ 3% in qualsiasi gruppo trattato con ciclosporina
| Sistema del corpo | Preferito Termine | Studi 651+652 +2008 | Studio 302 | Studio 654 | Studio 654 | Studio 302 | Studi 651+652 +2008 | |
| Sandimmune®† (N=269) |
Sand- ® immune (N=155) |
Methotrexate & Sandimmune® (N=74) |
Metho- trexate & Placebo (N=73) |
Cyclosporine (MODIFIED) (N=143) |
Placebo (N=201) |
|||
| Disturbi del sistema nervoso autonomo | ||||||||
| Flushing | 2% | 2% | 3% | 0% | 5% | 2% | ||
| Corpo nel suo complesso-Disturbi generali | ||||||||
| Accidentale Trauma | 0% | 1% | 10% | 4% | 4% | 0% | ||
| Edema NOS* | 5% | 14% | 12% | 4% | 10% | < 1% | ||
| Fatica | 6% | 3% | 8% | 12% | 3% | 7% | ||
| Febbre | 2% | 3% | 0% | 0% | 2% | 2% | ||
| Influenza-come sintomi | < 1% | 6% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Dolore | 6% | 9% | 10% | 15% | 13% | 4% | ||
| Rigori | 1% | 1% | 4% | 0% | 3% | 1% | ||
| Disturbi cardiovascolari | ||||||||
| Aritmia | 2% | 5% | 5% | 6% | 2% | 1% | ||
| Dolore al petto | 4% | 5% | 1% | 1% | 6% | 1% | ||
| Ipertensione | 8% | 26% | 16% | 12% | 25% | 2% | ||
| Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico | ||||||||
| Dizziness | 8% | 6% | 7% | 3% | 8% | 3% | ||
| Mal di testa | 17% | 23% | 22% | 11% | 25% | 9% | ||
| Migrante | 2% | 3% | 0% | 0% | 3% | 1% | ||
| Parestesia | 8% | 7% | 8% | 4% | 11% | 1% | ||
| Tremore | 8% | 7% | 7% | 3% | 13% | 4% | ||
| Disturbi del sistema gastrointestinale | ||||||||
| Dolore addominale Dolore | 15% | 15% | 15% | 7% | 15% | 10% | ||
| Anoressia | 3% | 3% | 1% | 0% | 3% | 3% | ||
| Diarrea | 12% | 12% | 18% | 15% | 13% | 8% | ||
| Dispepsia | 12% | 12% | 10% | 8% | 8% | 4% | ||
| Flatulenza | 5% | 5% | 5% | 4% | 4% | 1% | ||
| Disturbo gastrointestinale NOS* | 0% | 2% | 1% | 4% | 4% | 0% | ||
| gengivite | 4% | 3% | 0% | 0% | 0% | 0% | 1% | |
| Iperplasia gengivale | 2% | 4% | 1% | 3% | 4% | 1% | ||
| Nausea | 23% | 14% | 24% | 15% | 18% | 14% | ||
| Emorragia rettale | 0% | 3% | 0% | 0% | 1% | 1% | ||
| Stomatite | 7% | 5% | 16% | 12% | 6% | 8% | ||
| Vomito | 9% | 8% | 14% | 7% | 6% | 5% | ||
| Disturbi uditivi e vestibolari | ||||||||
| Disturbi dell’orecchio NOS* | 0% | 5% | 0% | 1% | 0% | |||
| Disturbi metabolici e disturbi nutrizionali | ||||||||
| Ipomagnesiemia | 0% | 4% | 0% | 0% | 0% | 6% | 0% | |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico | ||||||||
| Artropatia | 0% | 5% | 0% | 1% | 4% | 0% | ||
| Crampi alle gambe / Contrazioni muscolari involontarie | 2% | 11% | 11% | 3% | 12% | 1% | ||
| Disturbi psichiatrici | ||||||||
| Depressione | 3% | 6% | 3% | 1% | 1% | 2% | ||
| Insonnia | 4% | 1% | 1% | 0% | 3% | 2% | ||
| Renale | ||||||||
| Elevazione della creatinina > 30% | 43% | 39% | 55% | 19% | 48% | 13% | ||
| Creatinina elevazioni > 50% | 24% | 18% | 26% | 8% | 18% | 3% | ||
| Disturbi riproduttivi, Femminile | ||||||||
| Leucorrea | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 0% | ||
| Disturbi mestruali | 3% | 2% | 1% | 0% | 1% | 1% | ||
| Sistema respiratorio Disturbi | ||||||||
| Bronchite | 1% | 3% | 1% | 0% | 1% | 3% | ||
| Tosse | 5% | 3% | 5% | 7% | 4% | 4% | ||
| Dispnea | 5% | 1% | 3% | 3% | 1% | 2% | ||
| Infezione NOS* | 9% | 5% | 0% | 7% | 3% | 10% | ||
| Faringite | 3% | 5% | 5% | 6% | 4% | 4% | ||
| Polmonite | 1% | 0% | 4% | 0% | 1% | 1% | ||
| Rinite | 0% | 3% | 11% | 10% | 1% | 0% | ||
| Sinusite | 4% | 4% | 8% | 4% | 3% | 3% | ||
| Tratto respiratorio superiore | 0% | 14% | 23% | 15% | 13% | 0% | ||
| Disturbi della pelle e delle appendici | ||||||||
| Alopecia | 3% | 0% | 1% | 1% | 4% | 4% | ||
| Eruzione di bolle | 1% | 0% | 4% | 1% | 1% | 1% | ||
| Ipertricosi | 19% | 17% | 12% | 0% | 15% | 3% | ||
| Rash | 7% | 12% | 10% | 7% | 8% | 10% | ||
| Ulcerazione della pelle | 1% | 1% | 3% | 4% | 0% | 2% | ||
| Sistema urinario Disturbi | ||||||||
| Disuria | 0% | 0% | 11% | 3% | 1% | 2% | ||
| Frequenza della minzione | 2% | 4% | 3% | 1% | 2% | 2% | ||
| NPN, Aumentato | 0% | 19% | 12% | 0% | 18% | 0% | ||
| Infezione del tratto urinario | 0% | 3% | 5% | 4% | 3% | 0% | ||
| Disturbi vascolari (extracardiaci) | ||||||||
| Purpura | 3% | 4% | 1% | 1% | 2% | 0% | ||
| † Include pazienti in 2.5 mg/kg/giorno. *NOS=Non altrimenti specificato. |
||||||||
Inoltre, i seguenti eventi avversi sono stati riportati nell’1% a < 3% dei pazienti con artrite reumatoide nel gruppo di trattamento con ciclosporina in studi clinici controllati.
Sistema nervoso autonomo: secchezza delle fauci, aumento della sudorazione
Corpo nel suo complesso: allergia, astenia, vampate di calore, malessere, sovradosaggio, procedura NOS*, tumore NOS*, diminuzione del peso, aumento del peso
Cardiovascolare: suoni cardiaci anormali, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia periferica
Sistema nervoso centrale e periferico:ipoestesia, neuropatia, vertigini
Endocrino: gozzo
Gastrointestinale: costipazione, disfagia, enantema, eruttazione, esofagite, ulcera gastrica, gastrite, gastroenterite, sanguinamento gengivale, glossite, ulcera peptica, ingrossamento delle ghiandole salivari, disturbo della lingua, disturbo dei denti
Infezione: ascesso, infezione batterica, cellulite, follicolite, infezione fungina, herpes simplex, herpes zoster, ascesso renale, moniliasi, tonsillite, infezione virale
ematologica: anemia, epistassi, leucopenia, linfoadenopatia
Fegato e sistema biliare: bilirubinemia
Metabolico e Nutrizionale: diabete mellito, iperkaliemia, iperuricemia, ipoglicemia
Sistema Muscoloscheletrico: artralgia, frattura ossea, borsite, lussazione articolare, mialgia, rigidità, cisti sinoviale, disturbi tendinei
Neoplasie: fibroadenosi del seno, carcinoma
Psichiatrico: ansia, confusione, diminuzione della libido, labilità emotiva, diminuzione della concentrazione, aumento della libido, nervosismo, paroniria, sonnolenza
Reproduttivo (femminile): dolore al seno, emorragia uterina
Sistema respiratorio: suoni toracici anormali, broncospasmo
Pelle e appendici: pigmentazione anormale, angioedema, dermatite, pelle secca, eczema, disturbo delle unghie, prurito, disturbo della pelle, orticaria
Sensi particolari: visione anormale, cataratta, congiuntivite, sordità, dolore agli occhi, alterazione del gusto, tinnito, disturbo vestibolare
Sistema urinario: urine anormali, ematuria, aumento del BUN, urgenza della minzione, nicturia, poliuria, pielonefrite, incontinenza urinaria
*NOS=Non altrimenti specificato
Psoriasi
Le principali reazioni avverse associate all’uso della ciclosporina in pazienti con psoriasi sono disfunzioni renali, mal di testa, ipertensione, ipertrigliceridemia, irsutismo/ipertricosi, parestesia o iperestesia, sintomi simili all’influenza, nausea/vomito, diarrea, disagio addominale, letargia e dolore muscoloscheletrico o articolare.
Nei pazienti affetti da psoriasi trattati in studi clinici controllati negli Stati Uniti entro il range di dosaggio raccomandato, la terapia con ciclosporina è stata interrotta nell’1,0% dei pazienti a causa dell’ipertensione e nel 5,4% dei pazienti a causa dell’aumento della creatinina. Nella maggior parte dei casi, i cambiamenti erano reversibili dopo la riduzione della dose o l’interruzione della ciclosporina.
C’è stata una morte riportata associata all’uso della ciclosporina nella psoriasi. Un uomo di 27 anni ha sviluppato un deterioramento renale ed è stato continuato con la ciclosporina. Ha avuto un’insufficienza renale progressiva che ha portato alla morte.
Frequenza e gravità degli aumenti della creatinina sierica con la dose e la durata della terapia con ciclosporina. È probabile che questi aumenti diventino più pronunciati e possano risultare in un danno renale irreversibile senza riduzione della dose o interruzione.
Eventi avversi che si verificano nel 3% o più dei pazienti con psoriasi in studi clinici controllati
| Sistema corporeo* | Preferito Termine | Ciclosporina (MODIFICATO) (N=182) |
Sandimmune® (N=185) |
| Infezione o potenziale infezione | 24.7% | 24,3% | |
| Sintomi simili all’influenza | 9,9% | 8,1% | |
| Infezioni del tratto respiratorio superiore | 7.7% | 11.3% | |
| Sistema cardiovascolare | 28.0% | 25.4% | |
| Ipertensione** | 27.5% | 25.4% | |
| Sistema urinario | 24.2% | 16.2% | |
| Incremento della creatinina | 19.8% | 15.7% | |
| Sistema nervoso centrale e periferico | 26.4% | 20.5% | |
| Mal di testa | 15,9% | 14,0% | |
| Parestesia | 7,1% | 4.8% | |
| Sistema muscoloscheletrico | 13,2% | 8,7% | |
| Arralgia | 6.0% | 1.1% | |
| Corpo nel suo complesso | 29.1% | 22.2% | |
| Dolore | 4.4% | 3.2% | |
| Metabolico e nutrizionale | 9.3% | 9.7% | |
| Riproduttivo, Femminile | 8.5% (4 di 47 femmine) | 11,5% (6 di 52 femmine) | |
| Meccanismo di resistenza | 18,7% | 21.1% | |
| Pelle e Appendici | 17.6% | 15.1% | |
| Ipertricosi | 6.6% | 5.4% | |
| Sistema respiratorio | 5.0% | 6.5% | |
| Broncospasmo, Tosse, Dispnea, Rinite | 5.0% | 4.9% | |
| Psichiatrico | 5.0% | 3.8% | |
| Sistema gastrointestinale | 19.8% | 28.7% | |
| Dolore addominale | 2.7% | 6.0% | |
| Diarrea | 5.0% | 5.9% | |
| Dispepsia | 2,2% | 3,2% | |
| Iperplasia gengivale | 3,8% | 6.0% | |
| Nausea | 5,5% | 5,9% | |
| Cellule bianche e RES | 4,4% | 2.7% | |
| *Percentuale totale di eventi all’interno del sistema **Ipertensione di nuova insorgenza=SBP ≥ 160 mm Hg e/o DBP ≥ 90 mm Hg |
|||
I seguenti eventi si sono verificati nell’1% a meno del 3% dei pazienti con psoriasi trattati con ciclosporina:
Corpo intero: febbre, vampate, vampate di calore
Cardiovascolare: dolore al petto
Sistema nervoso centrale e periferico: appetito aumentato, insonnia, vertigini, nervosismo, vertigini
Gastrointestinale: distensione addominale, costipazione, sanguinamento gengivale
Fegato e sistema biliare: iperbilirubinemia
Neoplasie: tumori maligni della pelle
Reticuloendoteliale: disturbi piastrinici, di sanguinamento e coagulazione, disturbi dei globuli rossi
Respiratorio: infezione, infezione virale e di altro tipo
Pelle e appendici: acne, follicolite, cheratosi, prurito, eruzione cutanea, pelle secca
Sistema urinario: frequenza della minzione
Visione: visione anormale
Lieve ipomagnesiemia e iperkaliemia possono verificarsi ma sono asintomatiche. Aumenti dell’acido urico possono verificarsi e attacchi di gotta sono statiriportati raramente. Un’iperbilirubinemia minore e correlata alla dose è stata osservata in assenza di danno epatocellulare. La terapia con ciclosporina può essere associata ad un modesto aumento dei trigliceridi o del colesterolo nel siero. Elevazioni di trigliceridi ( > 750 mg/dL) si verificano in circa il 15% dei pazienti con psoriasi; elevazioni di colesterolo ( > 300 mg/dL) sono osservate in meno del 3% dei pazienti con psoriasi. Generalmente queste anomalie di laboratorio sono reversibili alla riduzione della dose o alla sospensione della ciclosporina.
Esperienza post-marketing, Psoriasi
Sono stati riportati casi di trasformazione in psoriasi eritrodermica o psoriasi pustolosa generalizzata dopo la sospensione o la riduzione della ciclosporina in pazienti con psoriasi cronica a placche.
Leggi l’intera informazione sulla prescrizione FDA per Gengraf Capsules (Cyclosporine Capsules)
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