Gazyva

EFFETTI COLLATERALI

Le seguenti reazioni avverse clinicamente significative sono descritte altrove nell’etichettatura:

• Riattivazione del virus dell’epatite B
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva
• Reazioni correlate all’infusione
• Reazioni correlate all’infusione
• Reazioni di ipersensibilità inclusa la malattia da siero
• Sindrome da lisi tumorale
• Infezioni
• Neutropenia
• Trombocitopenia

Esperienza di studi clinici

Perché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e possono non riflettere i tassi osservati nella pratica.

Leucemia linfocitica cronica

I dati seguenti si basano su una popolazione di sicurezza di 773 pazienti con CLL precedentemente non trattati nello studio CLL11. I pazienti sono stati trattati con clorambucil da solo, GAZYVA in combinazione con clorambucil, o il prodotto rituximab in combinazione con clorambucil. L’analisi della fase 1 ha confrontato GAZYVA in combinazione con clorambucil vs. clorambucil da solo e la fase 2 ha confrontato GAZYVA in combinazione con clorambucil vs. prodotto rituximab in combinazione con clorambucil. I tassi di reazioni avverse e le anomalie di laboratorio della fase 2 sono presentati di seguito e sono coerenti con i tassi della fase 1. Oltre alle reazioni avverse osservate nella fase 2, nella fase 1, il mal di schiena (5% vs. 2%), l’anemia (12% vs. 10%) e la tosse (10% vs. 7%) sono stati osservati con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con obinutuzumab. L’incidenza di dolori alla schiena di grado 3 o 4 (< 1% vs. 0%), tosse (0% vs. < 1%) e anemia (5% vs. 4%) era simile in entrambi i bracci di trattamento. Per quanto riguarda le anomalie di laboratorio, nella fase 1 iperkaliemia (33% vs. 18%), creatinina aumentata (30% vs. 20%) e fosfatasi alcalina aumentata (18% vs. 11%) sono stati osservati con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con obinutuzumab con incidenze simili di grado 3 a 4 anomalie tra i due bracci.

I pazienti hanno ricevuto tre dosi da 1.000 mg di GAZYVA nel primo ciclo e una singola dose di 1.000 mg una volta ogni 28 giorni per 5 cicli aggiuntivi in combinazione con clorambucil (6 cicli di 28 giorni ciascuno in totale). Negli ultimi 140 pazienti arruolati, la prima dose di GAZYVA è stata suddivisa tra il giorno 1 (100 mg) e il giorno 2 (900 mg). In totale, l’81% dei pazienti ha ricevuto tutti i 6 cicli (di 28 giorni ciascuno) di terapia a base di GAZYVA.

Le reazioni avverse in ≥ 10% dei pazienti nel braccio contenente GAZYVA erano reazioni legate all’infusione, neutropenia, trombocitopenia e diarrea. Le più comuni reazioni avverse di grado da 3 a 4 (incidenza ≥ 10%) nel braccio contenente GAZYVA erano neutropenia, reazioni legate all’infusione e trombocitopenia.

Tabella 4 :Reazioni avverse (incidenza ≥ 5% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) in pazienti con CLL (stadio 2)

Sistema corporeo Reazioni avverse	GAZYVA + Clorambucil n = 336		Prodotto Rituximab + Chlorambucil n = 321
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %
Infortunio, Avvelenamento e Complicazioni Procedurali
Reazione da Infusione	66	20	38	4
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Neutropenia	38	33	32	28
Trombocitopenia	14	10	7	3
Disturbi gastrointestinali
Diarrea	10	2	8	< 1
Constipazione	8	0	5	0
Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione
Pirexia	9	< 1	7	< 1
Infezioni e infestazioni
Nasofaringite	6	< 1	3	0
Infezione del tratto urinario	5	1	2	< 1
a Le reazioni avverse riportate sotto “Sangue e disturbi del sistema linfatico” riflettono quelle riportate dallo sperimentatore come clinicamente significative.

Tabella 5 : Post-Anomalie di laboratorio al basale (incidenza ≥ 10% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) in pazienti con CLL (stadio 2)

Anomalie di laboratorio	GAZYVA + Chlorambucil n = 336		Prodotto Rituximab + Chlorambucil n = 321
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %
Ematologia
Leucopenia	84	35	62	16
Linfopenia	80	39	50	16
Neutropenia	76	46	69	41
Trombocitopenia	48	13	40	8
Anemia	39	10	37	10
Chemistry
Hypocalcemia	37	3	32	< 1
ALT aumentato	28	2	21	1
AST aumentato	27	2	21	< 1
Hyponatremia	26	7	18	2
Hypoalbuminemia	23	< 1	16	< 1
Hypokalemia	14	1	10	< 1

Non-Hodgkin Lymphoma

GADOLIN

Lo studio GADOLIN ha valutato la sicurezza in 407 pazienti con NHL recidivato o refrattario, compresi FL (81%), linfoma linfocitico piccolo e linfoma della zona marginale (una malattia per la quale GAZYVA non è indicato), che non hanno risposto o sono progrediti entro 6 mesi dal trattamento con il prodotto rituximab o un regime contenente il prodotto rituximab. Nella popolazione di pazienti con FL, il profilo delle reazioni avverse è stato coerente con la popolazione generale di NHL. I pazienti hanno ricevuto GAZYVA in combinazione con bendamustina (204 pazienti), seguita da GAZYVA in monoterapia nei pazienti che non erano progrediti, o bendamustina da sola (203 pazienti).

I pazienti randomizzati al braccio GAZYVA + bendamustina hanno ricevuto tre dosi settimanali di 1.000 mg di GAZYVA nel primo ciclo e una singola dose di 1.000 mg una volta ogni 28 giorni per 5 cicli aggiuntivi, in combinazione con bendamustina 90 mg/m² per via endovenosa nei giorni 1 e 2 in tutti i 6 cicli. I pazienti che non sono progrediti con la combinazione hanno ricevuto una singola dose di 1.000 mg di monoterapia GAZYVA ogni due mesi fino alla progressione o per un massimo di due anni. Il braccio di controllo ha ricevuto bendamustina 120 mg/m² nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo per 6 cicli, con una lunghezza del ciclo di 28 giorni. Nel braccio GAZYVA, il 78% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di bendamustina e l’82% ha ricevuto i 6 cicli completi di GAZYVA; 72 (46%) dei 158 pazienti che hanno iniziato la monoterapia con GAZYVA hanno ricevuto tutte le dosi previste. Nel braccio di controllo, il 72% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di bendamustina.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 45% del braccio GAZYVA e nel 37% del braccio solo bendamustina. Reazioni avverse fatali entro 90 giorni dal trattamento si sono verificate nel 3,4% e nel 2,5%, rispettivamente. Durante il trattamento e il follow-up combinati, le reazioni avverse fatali si sono verificate nel 10% dei destinatari di GAZYVA e nel 7,4% dei destinatari della sola bendamustina, con infezioni e secondi tumori maligni primari come cause principali.

La modifica della dose a causa di reazioni avverse si è verificata nel 50% del braccio GAZYVA e nel 42% del braccio di controllo, e la sospensione di qualsiasi farmaco dello studio a causa di reazioni avverse si è verificata nel 20% e nel 17%, rispettivamente.

La tabella 6 presenta reazioni avverse selezionate in GADOLIN. Le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) nei destinatari di GAZYVA comprendevano reazioni legate all’infusione, affaticamento, neutropenia, tosse, infezioni del tratto respiratorio superiore e dolore muscoloscheletrico.

Tabella 6 : Reazioni avverse (incidenza ≥ 10% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) in pazienti con NHL recidivato o refrattario (GADOLIN)

Sistema corporeo Reazioni avverseab	GAZYVA + Bendamustina seguita da monoterapia GAZYVA n = 204		Bendamustina n = 203
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 5 %	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 5 %
Complicanze procedurali
Reazione legata all’infusione	67	11	63	5
Disturbi generali
Fatica	40	3	36	3
Pirexia	19	1	15	1
Disturbi del Sistema Disordini del Sistema Linfatico
Neutropenia	37	35 d	29	27
Infezioni e Infestazioni
Infezione delle vie respiratorie superiori	36	3	23	1
Infezione delle vie respiratorie, Non specificato	14	1	8	0
Infezione del tratto urinario	13	3	7	0
Respiratorio, Thoracic and Mediastinal Disorders
Tosse	31	<1	21	0
Musculoscheletrico e tessuto connettivo Disturbi
Dolore muscoloscheletrico	28	1	20	0
Arthralgia	12	<1	5	0
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Rash	17	<1	14	<1
Prurito	11	0	6	0
a Include le reazioni avverse riportate durante il trattamento dello studio e il follow- e del follow-up.up. b Include i termini raggruppati. c Tranne dove indicato, i singoli eventi che soddisfano la definizione di “reazione legata all’infusione” sono esclusi dalla tabella 6 di cui sopra, in quanto sono inclusi nel termine raggruppato “Reazione legata all’infusione”. d Include 1 evento fatale.

Le reazioni legate all’infusione sono definite come qualsiasi reazione avversa collegata che si è verificata durante o entro 24 ore dall’infusione.

Fatica include affaticamento, letargia, astenia.

Pirexia include piressia, ipertermia, aumento della temperatura corporea.

Tosse include tosse, tosse produttiva, sindrome da tosse delle vie aeree superiori.

Neutropenia include neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia, diminuzione della conta dei neutrofili.

Infezione del tratto respiratorio superiore include la congestione del tratto respiratorio superiore, l’infiammazione del tratto respiratorio superiore, l’infezione fungina del tratto respiratorio superiore, l’infezione da rinovirus e tutti i termini che contengono: infezione del tratto respiratorio superiore, laringite, rinofaringite, faringite, rinite, tonsillite e sinusite ad eccezione di sinobronchite.

Infezione del tratto respiratorio non specificata include infezione del tratto respiratorio, infezione virale del tratto respiratorio, influenza, malattia simile all’influenza, sinobronchite, infezione da virus respiratorio sinciziale.

Infezione del tratto urinario include tutti i termini contenenti: infezione del tratto urinario, cistite, pielonefrite.

Dolore muscoloscheletrico include dolore al petto non cardiaco, dolore alle ossa, dolore spinale, mialgia, mal di schiena, dolore al collo, disagio muscoloscheletrico, dolore alle estremità, e tutti i termini contenenti “dolore muscoloscheletrico”.

Rash include eruzione da farmaci, reazione cutanea, tutti i termini contenenti “rash”, orticaria, e termini selezionati contenenti “dermatite”.

Prurito include prurito, prurito generalizzato.

Altre reazioni avverse clinicamente rilevanti (incidenza < 10% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) hanno incluso:

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: neutropenia febbrile (6%)

• Infezione: sepsi (7%)

Durante la monoterapia con GAZYVA (158 pazienti), le reazioni avverse in ≥ 10% dei pazienti hanno incluso infezioni del tratto respiratorio superiore e inferiore, tosse, neutropenia, dolore muscoloscheletrico, affaticamento, diarrea, rash e infezione del tratto urinario.

La tabella 7 presenta una selezione di anomalie di laboratorio nuove o in peggioramento nello studio GADOLIN.

Tabella 7 : Anomalie di laboratorio nuove o in peggioramento (incidenza ≥ 10% e ≥ 2% maggiore nel GAZYVA Arma) in pazienti con NHL recidivato o refrattario (GADOLIN)

Anomalie di laboratorio	GAZYVA + Bendamustina seguita da GAZYVA monoterapia n = 204		Bendamustina n = 203
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %
ematologia
Linfopenia	97	92	96	84
Leucopenia	84	47	87	34
Neutropenia	76	53	75	42
Chimica
Ipofosfatemia	41	8	38	7
Ipocalcemia	39	3	24	1
ALT/SGPT aumentato	36	2	31	3
Fosfatasi alcalina aumentata	27	0	23	0
Iperbilirubinemia	21	2	17	2
Iperkalemia	20	3	18	0
a Due per cento di differenza in qualsiasigrado o in anomalie di laboratorio di grado 3 o 4.

Nella fase di monoterapia con GAZYVA, anomalie nuove o peggiorate di grado 3 o 4 includevano neutropenia nel 25% dei pazienti (grado 4, 10%) e linfopenia nel 23% (grado 4, 5%).

GALLIUM

Uno studio multicentrico randomizzato, in aperto (GALLIUM) ha valutato la sicurezza di GAZYVA rispetto al prodotto rituximab in 1385 pazienti con linfoma follicolare (86%) o linfoma della zona marginale (14%) precedentemente non trattati. I pazienti hanno ricevuto la chemioterapia (bendamustina, CHOP o CVP) combinata con GAZYVA (691 pazienti) o con il prodotto rituximab (694 pazienti), seguita nei pazienti che rispondevano da GAZYVA o dalla monoterapia con il prodotto rituximab ogni due mesi fino alla progressione della malattia o per un massimo di due anni. Lo studio ha escluso i pazienti che avevano una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1500 / μL, piastrine < 75.000 / μL, CLcr < 40 mL/min e, se non attribuibile al linfoma, transaminasi epatiche > 2,5 x limite superiore della norma.

L’età mediana era 60 (range: 23-88), il 47% era maschio, 82% era bianco e il 97% aveva un ECOG performance status di 0 o 1. La chemioterapia era bendamustina nel 59%, CHOP nel 31% e CVP nel 10% dei pazienti. Dopo la terapia di combinazione, 624 pazienti (90%) nel braccio GAZYVA e 612 pazienti (88%) nel braccio del prodotto rituximab hanno ricevuto la monoterapia.

Reazioni avverse gravi si sono verificate nel 50% dei pazienti del braccio GAZYVA e nel 43% dei pazienti del braccio del prodotto rituximab. Reazioni avverse fatali sono state riportate durante il trattamento nel 3% nel braccio GAZYVA e nel 2% nel braccio del prodotto rituximab, più spesso da infezioni nel braccio GAZYVA. Durante il trattamento e il follow-up combinati, sono state riportate reazioni avverse fatali nel 5% del braccio GAZYVA e nel 4% del braccio del prodotto rituximab, con infezioni e secondi tumori maligni come cause principali. Nel braccio GAZYVA, le infezioni fatali si sono verificate nel 2% dei pazienti rispetto a < 1% nel braccio del prodotto rituximab.

Durante la terapia di combinazione, il 93% dei pazienti ha ricevuto tutti i cicli di trattamento nel braccio GAZYVA e il 92% ha ricevuto tutti i cicli di trattamento nel braccio del prodotto rituximab. Dei pazienti rispondenti che hanno iniziato la monoterapia con GAZYVA o il prodotto rituximab, il 76% e il 73%, rispettivamente, hanno completato l’intero corso. La modifica della dose a causa di reazioni avverse si è verificata nel 74% del braccio GAZYVA e nel 63% del braccio del prodotto rituximab durante il trattamento dello studio, e l’interruzione di qualsiasi farmaco dello studio a causa di reazioni avverse si è verificata nel 18% e nel 15%, rispettivamente.

Durante il trattamento e il follow-up, le reazioni avverse più comuni (incidenza ≥ 20%) osservate almeno il 2% in più nel braccio GAZYVA hanno incluso reazioni legate all’infusione, neutropenia, infezioni del tratto respiratorio superiore, stipsi e diarrea (Tabella 8). Neutropenia, reazioni legate all’infusione, neutropenia febbrile e trombocitopenia sono state le reazioni avverse di grado 3-5 più comuni (incidenza ≥ 5%) osservate più frequentemente nel braccio GAZYVA.

Tabella 8 : Reazioni avverse (incidenza ≥ 10% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) in pazienti con NHL precedentemente non trattati (GALLIUM)

Sistema corporeo Reazioni avversea,b	GAZYVA + chemioterapia seguita da GAZYVA monoterapia n = 691			Prodotto rituximab + chemioterapia seguita da prodotto rituximab monoterapia n = 694
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 5 %		Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 5 %
Infortunio, Avvelenamento e Complicazioni Procedurali
Reazione da InfusioneReazione correlata all’infusione c	72	12		60	8
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Neutropenia d	53	49		47	41
Trombocitopenia d	14	7		8	3
Infezioni e infestazioni
Infezione delle vie respiratorie superiori	50	3		43	1
Infezione da Herpesvirus	18	3		14	1
Polmonite	14	7		12	6
Respiratorio, Disturbi Toracici e Mediastinici
Tosse	35	< 1		28	< 1
Disturbi Gastrointestinali Disturbi
Constipazione	32	< 1		29	< 1
Diarrea	30	3		26	2
Disturbi del sistema nervoso
Mal di testa	18	< 1		15	< 1
Disturbi muscoloscheletrici e del tessuto connettivo
Arthralgia	16	0		14	< 1
Disturbi psichiatrici
Insonnia	15	< 1		12	< 1
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Riduzione dell’appetito	14	< 1	12		< 1
Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo
Prurito	11	< 1	9		0
a Include le reazioni avverse riportate durante il trattamento dello studio e il follow- e del follow-up.up. b Include i termini raggruppati. c Tranne dove indicato, gli eventi individuali che soddisfano la definizione di “reazione legata all’infusione” sono esclusi dalla tabella 8 di cui sopra, in quanto già inclusi nel termine raggruppato “Infusion-Related Reaction”. I termini individuali più comuni all’interno del termine raggruppato “Infusion-Related Reaction” in ordine decrescente di frequenza sono nausea, brividi, piressia e vomito. d Include le reazioni avverse riportate come reazioni correlate all’infusione.

Le reazioni correlate all’infusione sono definite come qualsiasi reazione avversa correlata che si è verificata durante o entro 24 ore dall’infusione.

Neutropenia include neutropenia, agranulocitosi, granulocitopenia e diminuzione della conta dei neutrofili.

Neutropenia febbrile include neutropenia febbrile, infezione neutropenica, sepsi neutropenica, e aplasia midollare febbrile.

Trombocitopenia include trombocitopenia e conta piastrinica diminuita.

Infezione del tratto respiratorio superiore include congestione del tratto respiratorio superiore, infiammazione del tratto respiratorio superiore, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione da rinovirus, e tutti i termini contenenti: laringite, rinofaringite, faringite, rinite, tonsillite e sinusite con l’eccezione di sinobronchite.

Infezione da herpesvirus include tutti i termini contenenti “herpes” o “varicella”.

Polmonite include tutti i termini contenenti “polmonite”, batterica, polmonite da haemophilus, polmonite da pneumococco, polmonite fungina, infezione da pneumocystis jirovecii, infezione polmonare e infiltrazione polmonare.

Diarrea include diarrea, urgenza di defecazione, movimento intestinale frequente e tutti i termini contenenti “gastroenterite”.

Mal di testa include tutti i termini contenenti “mal di testa” ed emicrania.

Insonnia include tutti i termini contenenti “insonnia” e disturbo del sonno.

Prurito include prurito e prurito generalizzato.

Durante il periodo di monoterapia, le reazioni avverse comuni (incidenza ≥ 10%) osservate almeno il 2% in più con GAZYVA sono state infezione del tratto respiratorio superiore (40%), tosse (23%), dolore muscoloscheletrico (20%), neutropenia (19%) e infezione da herpesvirus (13%).

La tabella 9 riassume le anomalie di laboratorio emergenti dal trattamento durante il trattamento e il follow-up. Le anomalie di grado da 3 a 4 riportate almeno il 2% in più nel braccio GAZYVA erano linfopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia e iperuricemia. I pazienti nel braccio GAZYVA, rispetto al braccio del prodotto rituximab, hanno avuto una maggiore incidenza di neutropenia di grado 4 (38% contro 30%, rispettivamente), linfopenia di grado 4 (33% contro 22%) e leucopenia di grado 4 (17% contro 12%).

Tabella 9 : Anomalie di laboratorio nuove o in peggioramento (incidenza ≥ 10% e ≥ 2% maggiore nel braccio GAZYVA) in pazienti con NHL precedentemente non trattati (GALLIUM)

Anomalie di laboratorio a	chemioterapia GAZYVA+ seguita da monoterapia GAZYVA n =691		Prodotto rituximab + chemioterapia seguita da monoterapia con prodotto rituximab n =694
	Tutti i gradi %	Gradi da 3 a 4 %	Tutti i gradi %	Gradi 3 a 4 %
Ematologia
Linfopenia	97	83	95	67
Leucopenia	92	49	89	39
Neutropenia	84	59	76	50
Trombocitopenia	68	11	50	4
Chimica
ALT aumentato	50	3	43	2
AST aumentato	44	1	41	1
Ipofosfatemia	36	5	33	5
Ipoalbuminemia	33	1	25	1
Ipoproteinemia	32	0	30	0
Ipocalcemia	32	1	26	1
Iperuricemia	28	28	22	22
Hyponatremia	26	4	20	3
Iperkalemia	23	1	17	1
Ipernatremia	16	< 1	13	0
a Include anomalie di laboratorio, riportate durante il trattamento e il follow-up, che erano nuove o in peggioramento, o in peggioramento dal baseline sconosciuto.

Nella fase di monoterapia, neutropenia di nuovo grado 3 o 4 è stata riportata nel 21% dei pazienti nel braccio GAZYVA (grado 4, 10%) e nel 17% dei pazienti nel braccio del prodotto rituximab (grado 4, 9%).

Reazioni correlate all’infusione

Leucemia linfocitica cronica

L’incidenza delle reazioni correlate all’infusione (IRR) nello studio CLL11 è stata del 65% con la prima infusione di GAZYVA. L’incidenza di IRR di grado 3 o 4 è stata del 20% con il 7% dei pazienti che hanno interrotto la terapia. L’incidenza delle reazioni con le infusioni successive è stata del 3% con la seconda 1.000 mg e < 1% in seguito. Non sono stati riportati IRR di grado 3 o 4 oltre i primi 1.000 mg infusi.

Dei primi 53 pazienti che hanno ricevuto GAZYVA nella CLL11, 47 (89%) hanno sperimentato un IRR. Dopo questa esperienza, sono state apportate modifiche al protocollo di studio per richiedere la premedicazione con un corticosteroide, un antistaminico e un acetaminofene. La prima dose è stata anche divisa in due infusioni (100 mg il giorno 1 e 900 mg il giorno 2). Per i 140 pazienti per i quali sono state attuate queste misure di attenuazione, 74 pazienti (53%) hanno sperimentato una reazione con i primi 1.000 mg (64 pazienti il giorno 1, 3 pazienti il giorno 2, e 7 pazienti in entrambi i giorni) e < 3% in seguito.

Linfoma non Hodgkin

In totale, il 67% dei pazienti nello studio GADOLIN ha sperimentato una IRR (tutti i gradi) durante il trattamento con GAZYVA in combinazione con bendamustina. L’incidenza di IRR di grado 3 o 4 in GADOLIN è stata dell’11%. Nel ciclo 1, l’incidenza di IRR (tutti i gradi) è stata del 53% nei pazienti che hanno ricevuto GAZYVA in combinazione con bendamustina, di cui 34 (9%) erano di grado 3 o 4. Nei pazienti che ricevevano GAZYVA in combinazione con bendamustina, l’incidenza di IRR era massima il giorno 1 (37%), e diminuiva gradualmente nei giorni 2, 8 e 15 (23%, 6% e 4%, rispettivamente).

Durante il ciclo 2, l’incidenza di IRR era del 24% nei pazienti che ricevevano GAZYVA in combinazione con bendamustina e diminuiva con i cicli successivi.

Durante la monoterapia con GAZYVA in GADOLIN, sono stati osservati IRR (tutti i gradi) nell’8% dei pazienti. Durante la monoterapia con GAZYVA sono state riportate una IRR di grado 3 e nessuna IRR di grado 4.

In totale, il 2% dei pazienti in GADOLIN ha sperimentato una IRR che ha portato alla sospensione di GAZYVA.

In GALLIUM, il 72% dei pazienti nel braccio trattato con GAZYVA ha sperimentato una IRR (tutti i gradi). L’incidenza di IRR di grado 3 o 4 per questi pazienti era del 12%. Nel ciclo 1, l’incidenza di IRR (tutti i gradi) è stata del 62% nel braccio trattato con GAZYVA con IRR di grado da 3 a 4 riportati nel 10%. L’incidenza di IRR (tutti i gradi) era più alta il giorno 1 (60%) e diminuiva nei giorni 8 e 15 (9% e 6%, rispettivamente).

Durante il ciclo 2, l’incidenza di IRR (tutti i gradi) nel braccio trattato con GAZYVA era del 13% e diminuiva con i cicli successivi.

Durante il trattamento in monoterapia con GAZYVA in GALLIUM, sono stati osservati IRR (tutti i gradi) nel 9% dei pazienti.

In totale, l’1% dei pazienti in GALLIUM ha sperimentato una IRR che ha portato alla sospensione di GAZYVA.

Neutropenia

Leucemia linfocitica cronica

L’incidenza di neutropenia riportata come reazione avversa nella CLL11 è stata del 38% nel braccio trattato con GAZYVA e del 32% nel braccio trattato con il prodotto rituximab, con un’incidenza di reazioni avverse gravi dell’1% e < 1%, rispettivamente (Tabella 4). I casi di neutropenia a insorgenza tardiva (che si sono verificati 28 giorni dopo il completamento del trattamento o più tardi) sono stati del 16% nel braccio trattato con GAZYVA e del 12% nel braccio trattato con il prodotto rituximab.

Linfoma non Hodgkin

L’incidenza di neutropenia in GADOLIN è stata più alta nel braccio GAZYVA più bendamustina (37%) rispetto al braccio trattato con la sola bendamustina (30%). Casi di neutropenia prolungata (3%) e neutropenia ad insorgenza tardiva (8%) sono stati riportati anche nel braccio GAZYVA più bendamustina. L’incidenza di neutropenia era più alta durante il trattamento con GAZYVA in combinazione con bendamustina (30%) rispetto alla fase di trattamento con GAZYVA in monoterapia (13%).

L’incidenza di neutropenia in GALLIUM era più alta nel braccio trattato con GAZYVA (53%) rispetto al braccio trattato con prodotto rituximab (47%). Casi di neutropenia prolungata (1%) e di neutropenia ad insorgenza tardiva (4%) sono stati riportati anche nel braccio trattato con GAZYVA. L’incidenza di neutropenia è stata maggiore durante il trattamento con GAZYVA in combinazione con la chemioterapia (45%) rispetto alla fase di trattamento con GAZYVA in monoterapia (20%).

Infezione

Leucemia linfocitica cronica

L’incidenza delle infezioni era simile tra i bracci trattati con GAZYVA e il prodotto rituximab. Il 38% dei pazienti nel braccio trattato con GAZYVA e il 37% nel braccio trattato con il prodotto rituximab ha sperimentato un’infezione, con tassi di grado da 3 a 4 dell’11% e 13%, rispettivamente. Eventi fatali sono stati riportati nell’1% dei pazienti in entrambi i bracci.

Linfoma non-Hodgkin

L’incidenza di infezione in GADOLIN è stata del 68% nel braccio GAZYVA più bendamustina e del 59% nel braccio bendamustina, con eventi di grado da 3 a 4 riportati nel 20% e 16%, rispettivamente. Eventi fatali sono stati riportati nel 3% dei pazienti nel braccio GAZYVA più bendamustina e nel 3% nel braccio bendamustina.

L’incidenza delle infezioni in GALLIUM è stata dell’82% nel braccio trattato con GAZYVA e del 73% nel braccio trattato con il prodotto rituximab, con eventi di grado da 3 a 4 riportati nel 21% e 17%, rispettivamente. Nel braccio GAZYVA, le infezioni fatali si sono verificate nel 2% dei pazienti rispetto al <1% nel braccio trattato con il prodotto rituximab.

L’incidenza delle infezioni di grado da 3 a 4 nei bracci trattati con GAZYVA e con il prodotto rituximab era inferiore nei pazienti che ricevevano la profilassi GCSF (14%; 16%) rispetto ai pazienti che non ricevevano la profilassi GCSF (24%; 18%). L’incidenza di infezioni fatali nei pazienti che hanno ricevuto la profilassi GCSF nei bracci trattati con GAZYVA e con il prodotto rituximab è stata del 2% e dello 0%, rispettivamente, ed è stata del 2% e < 1% nei pazienti che non hanno ricevuto la profilassi GCSF.

Trombocitopenia

Leucemia linfocitica cronica

L’incidenza complessiva della trombocitopenia riportata come reazione avversa è stata più alta nel braccio trattato con GAZYVA (14%) rispetto al braccio trattato con il prodotto rituximab (7%), con un’incidenza di eventi di grado 3 o 4 rispettivamente del 10% e del 3% (Tabella 4). La differenza di incidenza tra i bracci di trattamento è guidata da eventi che si verificano durante il primo ciclo. L’incidenza di trombocitopenia (tutti i gradi) nel primo ciclo è stata dell’11% nel GAZYVA e del 3% nei bracci trattati con il prodotto rituximab, con tassi di grado da 3 a 4 dell’8% e del 2%, rispettivamente. Il 4% dei pazienti nel braccio trattato con GAZYVA ha sperimentato trombocitopenia acuta (che si è verificata entro 24 ore dopo l’infusione di GAZYVA).

L’incidenza complessiva degli eventi emorragici e il numero di eventi emorragici fatali erano simili tra i bracci di trattamento, con 3 nel prodotto rituximab e 4 nei bracci trattati con GAZYVA. Tuttavia, tutti gli eventi emorragici fatali nei pazienti trattati con GAZYVA si sono verificati nel ciclo 1.

Linfoma non-Hodgkin

L’incidenza di trombocitopenia in GADOLIN era più bassa nel braccio GAZYVA più bendamustina (15%) rispetto al braccio trattato con la sola bendamustina (25%). L’incidenza di eventi emorragici nei pazienti trattati con GAZYVA più bendamustina rispetto alla sola bendamustina è stata del 12% e dell’11%, rispettivamente. Gli eventi emorragici di grado da 3 a 4 erano simili in entrambi i bracci di trattamento (4% nel braccio GAZYVA più bendamustina e 2% nel braccio bendamustina).

In GALLIUM, la trombocitopenia è stata riportata come reazione avversa nel 14% del braccio trattato con GAZYVA e nell’8% del braccio trattato con prodotto rituximab, con un’incidenza di eventi di grado da 3 a 4 del 7% e 3%, rispettivamente. La differenza di incidenza tra i bracci di trattamento è determinata da eventi verificatisi durante il primo ciclo. L’incidenza di trombocitopenia (tutti i gradi) nel primo ciclo è stata del 9% nel braccio trattato con GAZYVA e del 3% nel braccio trattato con il prodotto rituximab, con tassi di grado da 3 a 4 pari al 5% e all’1%, rispettivamente. In GALLIUM, entrambi i bracci di trattamento hanno avuto un’incidenza complessiva del 12% di eventi emorragici e un’incidenza < dell’1% di eventi emorragici fatali.

Sindrome da lisi tumorale

L’incidenza della sindrome da lisi tumorale di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con GAZYVA era del 2% in CLL11, dello 0,5% in GADOLIN e dello 0,9% in GALLIUM.

Disturbi muscoloscheletrici

Leucemia linfocitica cronica

Reazioni avverse relative a disturbi muscoloscheletrici (tutti gli eventi del sistema corporeo), incluso il dolore, sono state riportate nel braccio trattato con GAZYVA con un’incidenza maggiore rispetto al braccio trattato con il prodotto rituximab (18% vs 15%).

Linfoma non-Hodgkin

In GADOLIN, le reazioni avverse relative a disturbi muscoloscheletrici (tutti gli eventi del sistema corporeo), incluso il dolore, sono state riportate nel braccio trattato con GAZYVA più bendamustina con un’incidenza maggiore rispetto al braccio trattato con la sola bendamustina (44% vs. 30%).

In GALLIUM, sono stati riportati disturbi muscoloscheletrici nel 54% dei pazienti nel braccio trattato con GAZYVA e nel 49% dei pazienti nel braccio trattato con il prodotto rituximab.

Elevazioni degli enzimi epatici

Si sono verificati aumenti degli enzimi epatici in pazienti con CLL che hanno ricevuto GAZYVA negli studi clinici e che avevano livelli normali degli enzimi epatici (AST, ALT e ALP). Gli eventi si sono verificati più frequentemente entro 24-48 ore dalla prima infusione. In alcuni pazienti, gli aumenti degli enzimi epatici sono stati osservati in concomitanza con reazioni legate all’infusione o alla sindrome da lisi tumorale. Nello studio CLL11, non c’è stata una differenza clinicamente significativa nelle reazioni avverse complessive di epatotossicità tra tutti i bracci (4% dei pazienti nel braccio trattato con GAZYVA). I farmaci comunemente usati per prevenire le reazioni legate all’infusione (ad esempio, l’acetaminofene) possono anche essere implicati in questi eventi. Monitorare i test di funzionalità epatica durante il trattamento, specialmente durante il primo ciclo. Considerare l’interruzione o la sospensione del trattamento in caso di epatotossicità.

Perforazione gastrointestinale

Casi di perforazione gastrointestinale sono stati riportati in pazienti che ricevono GAZYVA, principalmente in NHL.

Peggioramento di condizioni cardiache preesistenti

Eventi cardiaci fatali sono stati riportati in pazienti trattati con GAZYVA.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine terapeutiche, esiste un potenziale di immunogenicità. Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende fortemente dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l’incidenza osservata di positività dell’anticorpo (compreso l’anticorpo neutralizzante) in un test può essere influenzata da diversi fattori tra cui la metodologia del test, la manipolazione del campione, il momento della raccolta del campione, i farmaci concomitanti e la malattia sottostante. Per queste ragioni, il confronto dell’incidenza degli anticorpi negli studi descritti di seguito con l’incidenza degli anticorpi in altri studi o con altri prodotti può essere fuorviante.

Il sette per cento (18/271) dei pazienti con CLL è risultato positivo agli anticorpi anti-GAZYVA in uno o più punti temporali nella CLL11. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi anti-GAZYVA durante o dopo il trattamento con GAZYVA in GADOLIN, mentre 1 paziente (1/564, 0,2%) ha sviluppato anticorpi anti-GAZYVA in GALLIUM. L’attività neutralizzante degli anticorpi anti-GAZYVA non è stata valutata.

Esperienza post-marketing

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l’uso post-approvazione di GAZYVA. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco.

• Eventi immunitari/autoimmuni: Malattia da siero

Interazioni con i farmaci

Nessuna informazione fornita