Forfivo XL

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione PRECAUZIONI.

PRECAUZIONI

Pensieri e comportamenti suicidi in bambini, adolescenti e giovani adulti

I pazienti con MDD, sia adulti che pediatrici, possono sperimentare un peggioramento della loro depressione e/o l’emergere di ideazioni e comportamenti suicidi (suicidalità) o cambiamenti insoliti nel comportamento, sia che stiano prendendo o meno farmaci antidepressivi, e questo rischio può persistere fino a quando non si verifica una remissione significativa. Il suicidio è un rischio noto della depressione e di alcuni altri disturbi psichiatrici, e questi stessi disturbi sono i più forti predittori di suicidio. C’è stata una preoccupazione di lunga data che gli antidepressivi possono avere un ruolo nell’indurre il peggioramento della depressione e l’emergere di suicidalità in alcuni pazienti durante le prime fasi del trattamento.

Le analisi raccolte di studi a breve termine, controllati con placebo, di farmaci antidepressivi (SSRI e altri) mostrano che questi farmaci aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi (suicidalità) in bambini, adolescenti e giovani adulti (età 18-24) con MDD e altri disturbi psichiatrici. Gli studi a breve termine non hanno mostrato un aumento del rischio di suicidalità con gli antidepressivi rispetto al placebo negli adulti oltre i 24 anni; c’era una riduzione con gli antidepressivi rispetto al placebo negli adulti dai 65 anni in su.

Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo in bambini e adolescenti con MDD, disturbo ossessivo compulsivo (OCD), o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 24 studi a breve termine di 9 farmaci antidepressivi in oltre 4.400 pazienti. Le analisi raggruppate di studi controllati con placebo in adulti con MDD o altri disturbi psichiatrici hanno incluso un totale di 295 studi a breve termine (durata mediana di 2 mesi) di 11 farmaci antidepressivi in oltre 77.000 pazienti. C’era una considerevole variazione nel rischio di suicidalità tra i farmaci, ma una tendenza verso un aumento nei pazienti più giovani per quasi tutti i farmaci studiati. C’erano differenze nel rischio assoluto di suicidalità tra le diverse indicazioni, con la più alta incidenza nel MDD. Le differenze di rischio (farmaco vs placebo), tuttavia, erano relativamente stabili all’interno degli strati di età e tra le indicazioni. Queste differenze di rischio (differenza farmaco-placebo nel numero di casi di suicidalità per 1.000 pazienti trattati) sono fornite nella tabella 1.

Tabella 1: Differenze di rischio nel numero di casi di suicidalità per gruppo di età negli studi raggruppati controllati con placebo sugli antidepressivi in pazienti pediatrici e adulti

Intervallo di età (anni)	Differenza farmaco-placebo nel numero di casi di suicidio per 000 pazienti trattati.Placebo Differenza nel numero di casi di suicidalità per 1000 pazienti trattati
Aumenta rispetto al Placebo
< 18	14 casi aggiuntivi
18-24	5 casi addizionali
Riduzioni rispetto al Placebo
25-64	1 caso in meno
≥ 65	6 casi in meno

Nessun suicidio si è verificato in nessuno degli studi pediatrici. Ci sono stati suicidi negli studi sugli adulti, ma il numero non era sufficiente per raggiungere qualsiasi conclusione sull’effetto del farmaco sul suicidio.

Non è noto se il rischio di suicidalità si estende all’uso a lungo termine, cioè, oltre alcuni mesi. Tuttavia, ci sono prove sostanziali da studi di mantenimento placebocontrollati in adulti con depressione che l’uso di antidepressivi può ritardare la ricorrenza della depressione.

Tutti i pazienti in trattamento con antidepressivi per qualsiasi indicazione dovrebbero essere monitorati adeguatamente e osservati da vicino per il peggioramento clinico, suicidalità, e cambiamenti insoliti nel comportamento, soprattutto durante i primi mesi di un corso di terapia farmacologica, o in tempi di cambiamenti di dose, sia aumenti o diminuzioni.

I seguenti sintomi, ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania e mania sono stati riportati in pazienti adulti e pediatrici in trattamento con antidepressivi per MDD così come per altre indicazioni, sia psichiatriche che non. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale tra l’emergere di tali sintomi e il peggioramento della depressione e/o l’emergere di impulsi suicidari, c’è la preoccupazione che tali sintomi possano rappresentare precursori di una suicidalità emergente.

Considerazione dovrebbe essere dato a cambiare il regime terapeutico, tra cui possibilmente interrompere il farmaco, in pazienti la cui depressione è persistentemente peggio, o che stanno vivendo suicidalità emergente o sintomi che potrebbero essere precursori di peggioramento della depressione o suicidalità, soprattutto se questi sintomi sono gravi, brusco inizio, o non erano parte dei sintomi di presentazione del paziente.

Famiglie e caregiver di pazienti in trattamento con antidepressivi per MDD o altre indicazioni, sia psichiatriche che non psichiatriche, dovrebbero essere avvisati circa la necessità di monitorare i pazienti per l’emergere di agitazione, irritabilità, cambiamenti insoliti nel comportamento, e gli altri sintomi descritti sopra, così come l’emergere di suicidalità, e per segnalare tali sintomi immediatamente agli operatori sanitari. Tale monitoraggio dovrebbe includere l’osservazione quotidiana da parte delle famiglie e di chi si prende cura di loro. Le prescrizioni per FORFIVO XL dovrebbero essere scritte per la più piccola quantità di compresse coerente con una buona gestione del paziente, al fine di ridurre il rischio di sovradosaggio.

Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento di cessazione del fumo

FORFIVO XL non è approvato per il trattamento di cessazione del fumo; tuttavia, bupropione cloridrato a rilascio prolungato è approvato per questo uso. Gravi eventi avversi neuropsichiatrici sono stati riportati in pazienti che assumono bupropione per smettere di fumare. Questi rapporti post-marketing hanno incluso cambiamenti di umore (inclusi depressione e mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, deliri, ideazione omicida, aggressività, ostilità, agitazione, ansia e panico, così come ideazione suicida, tentativo di suicidio e suicidio completato. Alcuni pazienti che hanno smesso di fumare possono aver sperimentato i sintomi dell’astinenza da nicotina, compreso l’umore depresso. La depressione, raramente compresa l’ideazione suicida, è stata riportata nei fumatori che si sottopongono a un tentativo di smettere di fumare senza farmaci. Tuttavia, alcuni di questi eventi avversi si sono verificati in pazienti che assumevano bupropione che continuavano a fumare.

Eventi avversi neuropsichiatrici si sono verificati in pazienti senza e con malattie psichiatriche preesistenti; alcuni pazienti hanno avuto un peggioramento delle loro malattie psichiatriche. Osservare i pazienti per la comparsa di eventi avversi neuropsichiatrici. Avvisare i pazienti e chi li assiste che il paziente deve interrompere l’assunzione di FORFIVO XL e contattare immediatamente un operatore sanitario se si osserva agitazione, umore depresso, o cambiamenti nel comportamento o nel pensiero che non sono tipici del paziente, o se il paziente sviluppa ideazione suicida o comportamento suicida. In molti casi post-marketing è stata riportata la risoluzione dei sintomi dopo la sospensione del bupropione. L’operatore sanitario deve valutare la gravità degli eventi avversi e la misura in cui il paziente sta beneficiando del trattamento, e considerare le opzioni tra cui la continuazione del trattamento sotto un più stretto monitoraggio, o la sospensione del trattamento. In molti casi post-marketing è stata riportata la risoluzione dei sintomi dopo la sospensione del bupropione. Tuttavia, i sintomi sono persistiti in alcuni casi; pertanto, il monitoraggio in corso e l’assistenza di supporto devono essere forniti fino alla risoluzione dei sintomi.

Crisi

Bupropione può causare convulsioni. Il rischio di convulsioni è legato alla dose. Interrompere FORFIVO XL e non ricominciare il trattamento se il paziente sperimenta una crisi epilettica.

Il rischio di crisi epilettiche è anche legato a fattori del paziente, situazioni cliniche e farmaci concomitanti che abbassano la soglia delle crisi epilettiche. Considerare questi rischi prima di iniziare il trattamento con FORFIVO XL. FORFIVO XL è controindicato nei pazienti con un disturbo convulsivo o condizioni che aumentano il rischio di convulsioni (ad esempio, grave trauma cranico, malformazione arterovenosa, tumore del sistema nervoso centrale o infezione del SNC, ictus grave, anoressia nervosa o bulimia, o brusca interruzione di alcol, benzodiazepine, barbiturici e farmaci antiepilettici). Le seguenti condizioni possono anche aumentare il rischio di convulsioni: uso concomitante di altri farmaci che abbassano la soglia di convulsioni (ad esempio, altri prodotti bupropione, antipsicotici, antidepressivi triciclici, teofillina e corticosteroidi sistemici), disturbi metabolici (ad es, ipoglicemia, iponatriemia, grave compromissione epatica e ipossia), o uso di droghe illecite (ad esempio, cocaina) o abuso o uso improprio di farmaci da prescrizione come gli stimolanti del SNC. Ulteriori condizioni predisponenti includono diabete mellito trattato con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, uso di farmaci anoressizzanti, uso eccessivo di alcol, uso di benzodiazepine, sedativi/ipnotici o oppiacei.

Incidenza di convulsioni con l’uso di bupropione

L’incidenza di convulsioni con bupropione a rilascio prolungato non è stata valutata formalmente in studi clinici. Negli studi che hanno utilizzato bupropione cloridrato a rilascio prolungato fino a 300 mg/giorno, l’incidenza di convulsioni è stata di circa lo 0,1% (1/1.000 pazienti). In un ampio studio prospettico di follow-up, l’incidenza di crisi è stata di circa lo 0,4% (13/3.200 pazienti) con bupropione cloridrato a rilascio immediato nella gamma da 300 a 450 mg/giorno. Ulteriori dati accumulati per il bupropione a rilascio immediato suggeriscono che l’incidenza stimata delle crisi aumenta di quasi dieci volte tra 450 e 600 mg/giorno. La dose di 600 mg è il doppio della dose abituale per adulti e un terzo della dose massima giornaliera raccomandata (450 mg) di FORFIVO XL. Questo aumento sproporzionato dell’incidenza delle crisi con l’aumento della dose richiede cautela nel dosaggio.

Ipertensione

Il trattamento con FORFIVO XL può provocare pressione sanguigna elevata e ipertensione. Valutare la pressione sanguigna prima di iniziare il trattamento con FORFIVO XL, e monitorare periodicamente durante il trattamento. Il rischio di ipertensione è aumentato se FORFIVO XL è usato in concomitanza con IMAO o altri farmaci che aumentano l’attività dopaminergica o noradrenergica.

I dati di uno studio comparativo della formulazione a rilascio prolungato di bupropione cloridrato, del sistema transdermico di nicotina (NTS), della combinazione di bupropione cloridrato a rilascio prolungato più NTS, e del placebo come aiuto per smettere di fumare suggeriscono una maggiore incidenza di ipertensione emergente dal trattamento nei pazienti trattati con la combinazione di bupropione cloridrato a rilascio prolungato e NTS. In questo studio, il 6,1% dei soggetti trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS ha avuto ipertensione emergente dal trattamento rispetto al 2,5%, 1,6% e 3,1% dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato, NTS e placebo, rispettivamente. La maggior parte di questi soggetti aveva prove di ipertensione preesistente. Tre soggetti (1,2%) trattati con la combinazione di bupropione a rilascio prolungato e NTS e 1 soggetto (0,4%) trattato con NTS hanno interrotto il farmaco in studio a causa dell’ipertensione rispetto a nessuno dei soggetti trattati con bupropione a rilascio prolungato o placebo. Il monitoraggio della pressione sanguigna è raccomandato nei pazienti che ricevono la combinazione di bupropione e nicotina sostitutiva.

In uno studio clinico di bupropione a rilascio immediato in soggetti MDD con insufficienza cardiaca congestizia stabile (N = 36), il bupropione è stato associato a un’esacerbazione dell’ipertensione preesistente in 2 pazienti, portando alla sospensione del trattamento con bupropione. Non ci sono studi controllati che valutano la sicurezza del bupropione in pazienti con una storia recente di infarto miocardico o malattia cardiaca instabile.

Attivazione della mania/ipomania

Il trattamento antidepressivo può precipitare un episodio maniacale, misto o ipomaniaco. Il rischio sembra essere aumentato nei pazienti con disturbo bipolare o che hanno fattori di rischio per il disturbo bipolare. Prima di iniziare FORFIVO XL, controllare i pazienti per una storia di disturbo bipolare e la presenza di fattori di rischio per il disturbo bipolare (ad esempio, storia familiare di disturbo bipolare, suicidio o depressione). FORFIVO XL non è approvato per il trattamento della depressione bipolare.

Psicosi e altre reazioni neuropsichiatriche

Pazienti depressi trattati con bupropione hanno avuto una varietà di segni e sintomi neuropsichiatrici, compresi deliri, allucinazioni, psicosi, disturbi della concentrazione, paranoia e confusione. Alcuni di questi pazienti avevano una diagnosi di disturbo bipolare. In alcuni casi, questi sintomi sono scomparsi con la riduzione della dose e/o la sospensione del trattamento. Interrompere FORFIVO XL se queste reazioni si verificano.

Glaucoma ad angolo chiuso

Glaucoma ad angolo chiuso: La dilatazione pupillare che si verifica in seguito all’uso di molti farmaci antidepressivi incluso FORFIVO XL può scatenare un attacco di chiusura dell’angolo in un paziente con angoli anatomicamente stretti che non ha una iridectomia brevettata.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni anafilattoidi/anafilattiche si sono verificate durante gli studi clinici con bupropione. Le reazioni sono state caratterizzate da sintomi come prurito, orticaria, angioedema e dispnea, che richiedono un trattamento medico. Inoltre, ci sono state rare e spontanee segnalazioni postmarketing di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e shock anafilattico associati al bupropione. Istruire i pazienti di interrompere FORFIVO XL e consultare un operatore sanitario se sviluppano una reazione allergica o anafilattoide/anafilattica (es, eruzione cutanea, prurito, orticaria, dolore toracico, edema e mancanza di respiro) durante il trattamento.

Ci sono rapporti di artralgia, mialgia, febbre con eruzione cutanea e altri sintomi di malattia da siero suggestivi di ipersensibilità ritardata.

Informazioni per il paziente

Consigliare al paziente di leggere l’etichettatura del paziente approvata dalla FDA (Medication Guide).

Informare i pazienti, le loro famiglie e chi li assiste sui benefici e sui rischi associati al trattamento con FORFIVO XL e consigliarli nel suo uso appropriato.

Per FORFIVO XL è disponibile una Guida alla Medicina per il paziente su “Farmaci antidepressivi, depressione e altre gravi malattie mentali e pensieri o azioni suicide”, “Smettere di fumare, farmaci per smettere di fumare, cambiamenti nel pensiero e nel comportamento, depressione e pensieri o azioni suicide” e “Quali altre informazioni importanti devo sapere su FORFIVO XL”. Istruire i pazienti, le loro famiglie e chi si prende cura di loro a leggere la Guida ai Medicinali e assisterli nella comprensione del suo contenuto. I pazienti dovrebbero avere l’opportunità di discutere il contenuto della Guida ai Medicinali e di ottenere risposte a tutte le domande che possono avere. Il testo completo del Medication Guide è ristampato alla fine di questo documento.

Avvisare i pazienti riguardo ai seguenti problemi e avvisare il loro prescrittore se questi si verificano durante l’assunzione di FORFIVO XL.

Pensieri e comportamenti suicidi

Istruire i pazienti, le loro famiglie e/o chi li assiste a stare attenti all’emergere di ansia, agitazione, attacchi di panico, insonnia, irritabilità, ostilità, aggressività, impulsività, acatisia (irrequietezza psicomotoria), ipomania, mania, altri cambiamenti insoliti nel comportamento, peggioramento della depressione e ideazione suicida, soprattutto all’inizio del trattamento antidepressivo e quando la dose viene regolata su o giù. Consigliare alle famiglie e a chi si prende cura dei pazienti di osservare l’emergere di tali sintomi su base giornaliera, poiché i cambiamenti possono essere bruschi. Tali sintomi devono essere segnalati al prescrittore del paziente o all’operatore sanitario, soprattutto se sono gravi, di inizio improvviso, o non facevano parte dei sintomi presentati dal paziente. Sintomi come questi possono essere associati con un aumento del rischio di pensiero e comportamento suicida e indicano la necessità di un monitoraggio molto stretto e possibilmente cambiamenti nel farmaco.

Eventi avversi neuropsichiatrici e rischio di suicidio nel trattamento di cessazione del fumo

Anche se FORFIVO XL non è indicato per il trattamento di cessazione del fumo, contiene lo stesso principio attivo di ZYBAN che è approvato per questo uso. Informare i pazienti che alcuni pazienti hanno sperimentato cambiamenti di umore (compresa la depressione e la mania), psicosi, allucinazioni, paranoia, deliri, ideazione omicida, aggressività, ostilità, agitazione, ansia e panico, così come l’ideazione suicida e il suicidio quando si cerca di smettere di fumare durante l’assunzione di bupropione. Istruire i pazienti di interrompere FORFIVO XL e contattare un operatore sanitario se si verificano tali sintomi.

Reazioni allergiche gravi

Educare i pazienti sui sintomi di ipersensibilità e di interrompere FORFIVO XL se hanno una reazione allergica grave.

epilessia

Istruire i pazienti a interrompere e non ricominciare FORFIVO XL se hanno una crisi durante il trattamento. Avvisare i pazienti che l’uso eccessivo o la brusca interruzione di alcool, benzodiazepine, farmaci antiepilettici o sedativi/ipnotici può aumentare il rischio di convulsioni. Consigliare ai pazienti di evitare l’uso di alcool.

Glaucoma ad angolo chiuso

I pazienti devono essere informati che l’assunzione di FORFIVO XL può causare una lieve dilatazione pupillare, che in individui suscettibili, può portare ad un episodio di glaucoma ad angolo chiuso. Il glaucoma preesistente è quasi sempre un glaucoma ad angolo aperto perché il glaucoma ad angolo chiuso, quando diagnosticato, può essere trattato definitivamente con l’iridectomia. Il glaucoma ad angolo aperto non è un fattore di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso. I pazienti possono desiderare di essere esaminati per determinare se sono suscettibili di chiusura dell’angolo, e avere una procedura profilattica (ad es, iridectomia), se sono suscettibili.

Prodotti contenenti bupropione

Informare i pazienti che FORFIVO XL contiene lo stesso principio attivo (bupropione) che si trova in ZYBAN, che è usato come aiuto al trattamento per smettere di fumare, e che FORFIVO XL non deve essere usato in combinazione con ZYBAN o altri farmaci che contengono bupropione cloridrato (come WELLBUTRIN XL, la formulazione a rilascio prolungato; WELLBUTRIN SR®, la formulazione a rilascio prolungato; WELLBUTRIN®, la formulazione a rilascio immediato; e APLENZIN®, una formulazione di bupropione idrobromuro). Inoltre, ci sono un certo numero di prodotti generici di bupropione cloridrato per le formulazioni a rilascio immediato, prolungato e prolungato.

Potenziale di compromissione cognitiva e motoria

Avvisare i pazienti che qualsiasi droga CNS-attiva come FORFIVO XL compresse può compromettere la loro capacità di eseguire compiti che richiedono giudizio o abilità motorie e cognitive. Avvisare i pazienti che fino a quando non sono ragionevolmente sicuri che FORFIVO XL compresse non influenzano negativamente le loro prestazioni, dovrebbero astenersi dal guidare un’automobile o operare macchinari complessi e pericolosi. Il trattamento con FORFIVO XL può portare ad una diminuzione della tolleranza all’alcool.

Medicinali concomitanti

Consiglia ai pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se stanno prendendo o hanno intenzione di prendere qualsiasi prescrizione o farmaci da banco, perché FORFIVO XL compresse e altri farmaci possono influenzare il metabolismo di altri.

Gravidanza

Avvisare le pazienti di informare il loro fornitore di assistenza sanitaria se diventano incinte o intendono rimanere incinta durante la terapia con FORFIVO XL. Avvisare i pazienti che esiste un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza nelle donne esposte a FORFIVO XL durante la gravidanza.

Informazioni sulla somministrazione

Istruire i pazienti a deglutire FORFIVO XL compresse intere in modo che il tasso di rilascio non sia alterato. Istruire i pazienti che le compresse di FORFIVO XL non devono essere masticate, divise o schiacciate. FORFIVO XL può essere preso con o senza cibo.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Studi di carcinogenicità a vita sono stati eseguiti su ratti e topi a dosi fino a 300 e 150 mg/kg/giorno di bupropione cloridrato, rispettivamente. Queste dosi sono circa 7 e 2 volte l’MRHD, rispettivamente, su una base di mg/m². Nello studio sui ratti c’è stato un aumento delle lesioni proliferative nodulari del fegato a dosi da 100 a 300 mg/kg/die di bupropione cloridrato (circa da 2 a 7 volte l’MRHD su base mg/m²); dosi inferiori non sono state testate. La questione se tali lesioni possano essere precursori di neoplasie del fegato è attualmente irrisolta. Simili lesioni epatiche non sono state osservate nello studio sui topi, e nessun aumento di tumori maligni del fegato e di altri organi è stato visto in entrambi gli studi.

Bupropione ha prodotto una risposta positiva (da 2 a 3 volte il tasso di mutazione del controllo) in 2 dei 5 ceppi in un test di mutagenicità batterica Ames, ma è stato negativo in un altro. Il bupropione ha prodotto un aumento delle aberrazioni cromosomiche in 1 di 3 studi citogenetici in vivo sul midollo osseo del ratto.

Uno studio sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 300 mg/kg/giorno non ha rivelato alcuna prova di fertilità compromessa.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Registro di esposizione alla gravidanza

C’è un registro di esposizione alla gravidanza che monitora gli esiti della gravidanza in donne esposte ad antidepressivi durante la gravidanza. Gli operatori sanitari sono incoraggiati a registrare i pazienti chiamando il National Pregnancy Registry for Antidepressants al 1-844-405-6185 o visitando online il sito https://womensmentalhealth.org/clinical-and-research-programs/pregnancyregistry/antidepressants/.

Riassunto dei rischi

I dati degli studi epidemiologici sulle donne incinte esposte al bupropione nel primo trimestre non hanno identificato un rischio aumentato di malformazioni congenite nel complesso (vedi Dati). Ci sono rischi per la madre associati alla depressione non trattata (vedi Considerazioni cliniche). Quando il bupropione è stato somministrato a ratti gravidi durante l’organogenesi, non c’è stata evidenza di malformazioni fetali a dosi fino a circa 10 volte la dose massima raccomandata per l’uomo (MRHD) di 450 mg/giorno. Quando è stato somministrato a coniglie gravide durante l’organogenesi, sono stati osservati aumenti non correlati alla dose nell’incidenza di malformazioni fetali e variazioni scheletriche a dosi approssimativamente uguali o superiori all’MRHD. Una diminuzione del peso fetale è stata osservata a dosi pari al doppio dell’MRHD e superiori (vedi Dati).

Il rischio di fondo stimato per i principali difetti alla nascita e l’aborto spontaneo non sono noti per la popolazione indicata. Tutte le gravidanze hanno un tasso di fondo di difetti alla nascita, perdita o altri esiti avversi. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, il rischio di fondo stimato di difetti di nascita maggiori e aborto spontaneo nelle gravidanze clinicamente riconosciute è dal 2% al 4% e dal 15% al 20%, rispettivamente.

Considerazioni cliniche

Rischio materno e/o embrionale/fetale associato alla malattia

Uno studio prospettico e longitudinale ha seguito 201 donne incinte con una storia di disturbo depressivo maggiore che erano euthymic e prendendo antidepressivi durante la gravidanza all’inizio della gravidanza. Le donne che hanno interrotto gli antidepressivi durante la gravidanza avevano più probabilità di sperimentare una ricaduta della depressione maggiore rispetto alle donne che hanno continuato gli antidepressivi. Considerare i rischi per la madre di depressione non trattata e i potenziali effetti sul feto quando si interrompe o si cambia il trattamento con farmaci antidepressivi durante la gravidanza e il post-partum.

Dati

Dati umani

Dati dal registro internazionale di gravidanza di bupropione (675 esposizioni del primo trimestre) e uno studio retrospettivo di coorte utilizzando il database United Healthcare (1.213 esposizioni del primo trimestre) non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni nel complesso. Il registro non è stato progettato o alimentato per valutare difetti specifici, ma ha suggerito un possibile aumento delle malformazioni cardiache.

Nessun aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale è stato osservato dopo l’esposizione al bupropione durante il primo trimestre. Il tasso osservato prospetticamente di malformazioni cardiovascolari nelle gravidanze con esposizione al bupropione nel primo trimestre dal registro internazionale delle gravidanze era dell’1,3% (9 malformazioni cardiovascolari/675 esposizioni materne al bupropione nel primo trimestre), che è simile al tasso di fondo di malformazioni cardiovascolari (circa l’1%). I dati del database United Healthcare, che ha un numero limitato di casi esposti con malformazioni cardiovascolari, e uno studio caso-controllo (6.853 neonati con malformazioni cardiovascolari e 5.753 con malformazioni non cardiovascolari) del National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) non hanno mostrato un aumento del rischio di malformazioni cardiovascolari in generale dopo l’esposizione al bupropione durante il primo trimestre.

I risultati degli studi sull’esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (LVOTO) sono incoerenti e non permettono di trarre conclusioni sulla possibile associazione. Il database United Healthcare mancava di potenza sufficiente per valutare questa associazione; il NBDPS ha trovato un aumento del rischio per LVOTO (N = 10; odds ratio aggiustato (OR) = 2,6; 95% CI: 1,2, 5,7) e lo studio caso-controllo Slone Epidemiology non ha trovato un aumento del rischio per LVOTO.

I risultati degli studi sull’esposizione al bupropione durante il primo trimestre e il rischio di difetto del setto ventricolare (VSD) sono inconsistenti e non permettono conclusioni riguardo a una possibile associazione con il farmaco. Lo studio Slone Epidemiology ha trovato un aumento del rischio di VSD dopo l’esposizione materna al bupropione nel primo trimestre (N = 17; OR aggiustato = 2,5; 95% CI: 1,3, 5,0), ma non ha trovato un aumento del rischio per qualsiasi altra malformazione cardiovascolare studiata (compreso il LVOTO come sopra). Lo studio NBDPS e il database United Healthcare non hanno trovato un’associazione tra esposizione materna al bupropione nel primo trimestre e VSD. Per i risultati di LVOTO e VSD, gli studi sono stati limitati dal piccolo numero di casi esposti, dai risultati incoerenti tra gli studi e dal potenziale di risultati casuali da confronti multipli negli studi caso-controllo.

Dati sugli animali

Negli studi condotti su ratti e conigli gravidi, il bupropione è stato somministrato per via orale durante il periodo di organogenesi a dosi fino a 450 e 150 mg/kg/giorno, rispettivamente (circa 10 e 6 volte il MRHD, rispettivamente, su base mg/m²). Non c’è stata evidenza di malformazioni fetali nei ratti. Quando somministrato a coniglie gravide, durante l’organogenesi, sono stati osservati aumenti non correlati alla dose nell’incidenza di malformazioni fetali e variazioni scheletriche alla dose più bassa testata (25 mg/kg/giorno, circa pari all’MRHD su base mg/m²) e superiore. Una diminuzione del peso fetale è stata osservata a dosi di 50 mg/kg/giorno (circa 2 volte l’MRHD su base mg/m²) e superiori. Nessuna tossicità materna è stata evidente a dosi di 50 mg/kg/giorno o inferiori.

In uno studio sullo sviluppo pre e postnatale, il bupropione somministrato per via orale a ratti gravidi a dosi fino a 150 mg/kg/giorno (circa 3 volte l’MRHD su una base di mg/m²) dall’impianto embrionale all’allattamento non ha avuto effetti sulla crescita o sullo sviluppo dei cuccioli.

Allattamento

Riassunto del rischio

I dati della letteratura pubblicata riportano la presenza di bupropione e dei suoi metaboliti nel latte umano (vedi Dati). Non ci sono dati sugli effetti del bupropione o dei suoi metaboliti sulla produzione di latte. I dati limitati dei rapporti post-marketing non hanno identificato una chiara associazione di reazioni avverse nel bambino allattato al seno. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per FORFIVO XL e qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno da FORFIVO XL o dalla condizione materna sottostante.

Dati

In uno studio sull’allattamento di dieci donne, i livelli di bupropione dosato per via orale e dei suoi metaboliti attivi sono stati misurati nel latte espresso. L’esposizione media giornaliera del neonato (supponendo un consumo giornaliero di 150 mL/kg) al bupropione e ai suoi metaboliti attivi era il 2% della dose materna corretta per il peso. Rapporti post-marketing hanno descritto convulsioni in neonati allattati al seno. La relazione tra l’esposizione al bupropione e queste convulsioni non è chiara.

Uso pediatrico

Sicurezza ed efficacia nella popolazione pediatrica non sono state stabilite. Quando si considera l’uso di FORFIVO XL in un bambino o un adolescente, bilanciare i rischi potenziali con il bisogno clinico.

Uso geriatrico

Tra i circa 6000 pazienti che hanno partecipato a studi clinici con bupropione cloridrato compresse a rilascio prolungato (studi sulla depressione e sulla cessazione del fumo), 275 erano ≥ 65 anni di età e 47 erano ≥ 75 anni di età. Inoltre, diverse centinaia di pazienti di età ≥ 65 anni hanno partecipato a studi clinici utilizzando la formulazione a rilascio immediato di bupropione cloridrato (studi sulla depressione). Non sono state osservate differenze complessive nella sicurezza o nell’efficacia tra questi soggetti e quelli più giovani. L’esperienza clinica riportata non ha identificato differenze nelle risposte tra i pazienti anziani e quelli più giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità di alcuni soggetti più anziani.

Bupropione è ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti attivi, che sono ulteriormente metabolizzati ed escreti dai reni. Il rischio di reazioni avverse può essere maggiore nei pazienti con funzione renale compromessa. Poiché è più probabile che i pazienti anziani abbiano una funzione renale ridotta, può essere necessario considerare questo fattore nella selezione della dose; può essere utile monitorare la funzione renale.

Depressione renale

Non essendoci una forza inferiore per FORFIVO XL, FORFIVO XL non è raccomandato in pazienti con compromissione renale.

Depressione epatica

Non essendoci una forza inferiore per FORFIVO XL, FORFIVO XL non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica.