Flavivirus

DESCRIZIONE DELL’EVENTO

I flavivirus appartengono alla famiglia degli arbovirus. Più di 60 di questi virus sono noti per esistere in tutto il mondo. Questi virus condividono alcune caratteristiche comuni. La maggior parte ha un diametro da 40 a 50 nm e sono virus avvolti, a senso positivo, a singolo filamento di acido ribonucleico (RNA) che vengono trasmessi da artropodi, in particolare zanzare e zecche.1 Clinicamente questi virus possono causare febbri emorragiche ed encefaliti. Questo capitolo si concentra su quelli che causano febbre emorragica: febbre gialla, malattia della foresta di Kyasanur, febbre emorragica di Omsk e febbre dengue. C’è almeno il potenziale per questi virus di essere fabbricati in armi biologiche.

Si dovrebbe apprezzare che nell’ambiente naturale, queste infezioni hanno un ampio spettro di presentazione: da lieve a grave. Da un punto di vista clinico, questi virus possono presentarsi in modo simile con risultati che possono includere febbre, spesso bifasica; bradicardia relativa; ipotensione; diatesi emorragica; petecchie; epistassi; emottisi; ematemesi; melena; ematochezia ed ematuria. I risultati di laboratorio possono includere leucopenia, trombocitopenia, emoconcentrazione, test di funzionalità epatica elevati e tempi di emorragia o protrombina prolungati o tempi di tromboplastina parziale attivati. La morte nei pazienti infetti è spesso secondaria a emorragia, shock e insufficienza d’organo. La diagnosi differenziale di queste infezioni è ampia e include influenza, epatite virale, sepsi gram-negativa, meningococcemia, sindrome da shock tossico, infezioni rickettsiali, leptospirosi, febbre tifoidea, febbre Q, malaria, altre febbri emorragiche virali, malattie vascolari collagene, leucemia acuta e disturbi piastrinici.

La febbre gialla, la febbre emorragica di Omsk e la malattia della foresta di Kyasanur sono state considerate dal gruppo di lavoro sulla biodifesa civile come aventi alcune caratteristiche chiave che caratterizzano gli agenti biologici che presentano rischi particolarmente gravi se usati come armi biologiche contro le popolazioni civili: (1) alta morbilità e mortalità; (2) potenziale di trasmissione da persona a persona; (3) bassa dose infettiva e altamente contagiosa per diffusione di aerosol, con una commisurata capacità di causare grandi focolai; (4) vaccino efficace non disponibile o disponibile solo in quantità limitata; (5) potenziale di causare panico nella popolazione colpita; (6) disponibilità dell’agente patogeno o tossina; (7) fattibilità della produzione su larga scala; (8) stabilità ambientale; e (9) precedente ricerca e sviluppo come arma biologica.2 La febbre dengue non è considerata in questo gruppo poiché l’infezione iniziale raramente causa febbre emorragica e non è trasmissibile tramite aerosol di piccole particelle.3 La febbre gialla è stata armata dal programma offensivo di armi biologiche degli Stati Uniti fino alla sua cessazione nel 1969, ma potrebbe essere stata armata dalla Corea del Nord.3

Il periodo di incubazione della febbre gialla è solitamente da 3 a 6 giorni, poi possono manifestarsi sintomi di febbre, malessere, mal di testa, fotofobia, nausea, vomito e irritabilità. L’esame fisico all’inizio dei sintomi rivela un paziente che è febbrile; tossico nell’aspetto; e che ha pelle iperemica, congiuntiva iniettata, lingua rivestita, e tenerezza epigastrica o epatica. Il segno di Faget, una bradicardia relativa con febbre, può essere presente. Dopo 3 o 5 giorni, o il paziente si riprende o entra nella fase successiva della malattia fulminata, in cui c’è un esteso danno epatico con ittero (da cui il nome “febbre gialla”). L’insufficienza renale non è rara. Una diatesi emorragica può verificarsi, causando epistassi, trasudazione alle gengive, petecchie, ecchimosi, ematemesi spesso descritta come “vomito nero”, melena, ematuria, trombocitopenia e coagulazione intravascolare disseminata. Possono anche verificarsi miocardite, encefalopatia e shock. Il tasso di fatalità va dal 20% al 50%. Se si sopravvive, ci si può aspettare un recupero completo.

La diagnosi della febbre gialla può essere molto difficile in casi isolati; quando si verificano epidemie, i medici sono vigili e la diagnosi è più evidente. Ai tropici, la diagnosi è spesso clinica. Una biopsia del fegato può essere eseguita nel tentativo di identificare i cambiamenti patologici caratteristici, come i corpi di Councilman e la necrosi midzonale. Tuttavia, i risultati della biopsia non sono assoluti e non escludono la possibile diagnosi. Inoltre, le biopsie epatiche nella febbre gialla possono essere associate a un’emorragia massiva. Le nazioni sviluppate hanno laboratori specializzati che possono aiutare nella diagnosi. In tali strutture la diagnosi può essere fatta da colture virali, reazione a catena della polimerasi (PCR), o preferibilmente da test di immunosorbimento enzimatico (ELISA) alla ricerca dell’aumento delle IgM durante l’infezione acuta, o delle IgG in seguito.4

Nei pazienti con malattia di Kyasanur Forest, dopo un periodo di incubazione da 3 a 12 giorni, può seguire una grave malattia febbrile che può essere di natura bifasica. Il paziente può lamentare l’insorgenza acuta di mal di testa, fotofobia, mialgia, sintomi respiratori superiori, vomito e diarrea. L’esame fisico può rivelare un paziente febbrile con una relativa bradicardia; ipotensione; eritema facciale; congiuntivite; vescicole palatali; linfoadenopatia; epatosplenomegalia; e manifestazioni di una diatesi emorragica, comprese petecchie, epistassi, ematemesi, emottisi, melena ed ematochezia. I pazienti possono sviluppare un edema polmonare emorragico, che è la causa più comune di morte. Il tasso di mortalità può avvicinarsi all’8%.5 Può verificarsi un’insufficienza d’organo renale o epatica. Tra il 20% e il 50% degli individui progredirà al secondo stadio della malattia dopo diversi giorni di apparente miglioramento. Durante questa fase, possono comparire sintomi di encefalite.6

L’emocromo completo può mostrare leucopenia, emoconcentrazione e trombocitopenia. Si può anche osservare un’elevazione dei test di funzionalità epatica e renale. Il virus può essere isolato direttamente dal sangue durante i primi 12 giorni di malattia. Appropriate precauzioni di laboratorio devono essere prese quando si maneggiano questi campioni. Gli studi sierologici sono disponibili per IgM e IgG.

Nell’ambiente naturale, la febbre emorragica di Omsk è, fortunatamente, un’infezione acuta auto-limitata con solo una piccola minoranza di pazienti che sviluppa complicazioni emorragiche. Il tasso di mortalità va dallo 0,5% al 3%. Clinicamente c’è un periodo di incubazione da 3 a 7 giorni e il paziente ha una presentazione simile a quella vista nei pazienti con la malattia di Kyasanur Forest; tuttavia, generalmente non c’è coinvolgimento del sistema nervoso centrale. La diagnosi viene fatta rilevando l’RNA virale tramite PCR o tramite sierodiagnosi utilizzando ELISA IgM e IgG.

La febbre di dengue ha una distribuzione globale in tutti i tropici. La frequenza delle infezioni virali di dengue è in aumento dalla metà degli anni ’50. Storicamente, i virus della dengue hanno causato epidemie sporadiche e poco frequenti. Tuttavia, durante l’ultimo mezzo secolo, le infezioni di dengue sono cresciute fino a raggiungere proporzioni pandemiche e i pazienti sembrano presentare una malattia clinica più grave. Nel 1998, 1,5 milioni di casi di febbre dengue e febbre emorragica dengue da 56 paesi hanno segnato la prima pandemia mondiale. La pandemia del 1998 è stata seguita 3 anni dopo da un’altra epidemia mondiale nel 2001. Nell’arco di 50 anni, l’incidenza dell’infezione virale della dengue è aumentata di circa 30 volte, colpendo circa 51 milioni di persone all’anno in tutto il mondo. Solo a Porto Rico sono stati spesi più di 250 milioni di dollari negli ultimi 10 anni nel tentativo di affrontare le conseguenze di questa malattia.7 Il drammatico cambiamento nell’epidemiologia della malattia è stato attribuito allo spostamento della popolazione dai centri rurali a quelli urbani e all’aumento dei viaggi internazionali e del commercio che ha caratterizzato il XX secolo.

Ci sono quattro sierotipi di virus dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 e DEN-4. Tutti causano la febbre dengue clinica. La dengue può essere separata da altre malattie infettive tropicali in quanto la risposta immunologica all’infezione virale è relativamente unica. Si pensa che la risoluzione dell’infezione primaria produca un’immunità per tutta la vita al sierotipo infettante, ma solo una breve protezione dagli altri sierotipi. Dopo il periodo transitorio di immunità relativa, i pazienti esposti diventano suscettibili di infezioni secondarie con altri sierotipi DEN. Sono principalmente le infezioni secondarie, in particolare con DEN-2, che hanno maggiori probabilità di provocare una malattia grave e la febbre emorragica di dengue.8 È stato sostenuto in modo convincente che un miglioramento anticorpo-dipendente delle infezioni secondarie è responsabile dell’aumento della viremia e dello sviluppo della febbre emorragica di dengue.

I pazienti con infezioni iniziali spesso presentano sintomi di febbre di dengue, mentre quelli con infezioni secondarie con un sierotipo diverso possono presentare la febbre emorragica di dengue. Il periodo di incubazione della febbre di dengue va dai 2 ai 15 giorni. La presentazione classica della febbre di dengue, o “break bone fever”, è una sindrome associata a febbre, mal di testa frontale, dolore retro-orbitale, mialgia grave e artralgia grave. Iniezione congiuntivale, irritazione faringea, nausea, vomito e una sottile eruzione maculopapulare che si diffonde in modo centrifugo possono accompagnare la sindrome. Inizialmente, la febbre sale rapidamente per 2-7 giorni e può poi diminuire, per poi ripresentarsi 24 ore dopo (da qui il nome di “febbre a sella”). Aumenti dei livelli di transaminasi epatica sono stati riportati in più dell’80% dei casi, con alcune segnalazioni di insufficienza epatica fulminante. La transcitopenia può essere vista da 4 a 5 giorni dopo l’infezione, anche se questo non è un dato universale. Anche se la febbre di dengue è di solito un’infezione auto-limitata, può essere accompagnata da complicazioni di sanguinamento. Una grave emorragia, in particolare perdite gastrointestinali, può essere una complicazione fatale della febbre di dengue.9-11

La febbre emorragica di dengue si differenzia dalla febbre di dengue sulla base di una maggiore perdita capillare di plasma con associata emoconcentrazione (aumento dell’ematocrito superiore al 20%) e trombocitopenia. I versamenti pleurici e l’ascite sono possibili complicazioni della perdita microvascolare. L’improvviso stravaso di plasma, tipicamente concomitante con la defervescenza, è responsabile della compromissione circolatoria associata alla sindrome da shock dengue. L’esatta cascata patologica dietro la perdita microvascolare nella febbre emorragica di dengue non è chiara, ma sembra essere correlata agli alti titoli virali che causano l’attivazione del complemento e il rilascio di citochine, che a loro volta causano disfunzione endoteliale e conseguente perdita di plasma.12 Il tasso di mortalità può raggiungere il 50%. La diagnosi viene fatta sierologicamente. Il test del laccio emostatico può essere utilizzato, ma non è specifico per la malattia.