Fidaxomicina: Un nuovo antibiotico macrociclico per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile

Abstract e Introduzione

Abstract

Scopo La farmacologia, l’efficacia clinica, la sicurezza, il dosaggio e la somministrazione e il posto nella terapia della fidaxomicina per il trattamento dell’infezione da Clostridium difficile (CDI) sono rivisti.
Sommario La fidaxomicina, un antibiotico macrociclico, ha uno stretto spettro di attività contro gli anaerobi gram-positivi ed è battericida contro C. difficile. Non ha attività contro i batteri gram-negativi. La fidaxomicina ha un’attività minima contro le specie Bacteroides, che può essere vantaggiosa per mantenere la resistenza alla colonizzazione e proteggere il tratto gastrointestinale dalla colonizzazione da parte di C. difficile. La concentrazione minima inibitoria per il 90% degli organismi per la fidaxomicina contro C. difficile varia da 0,0078 a 2 μg/mL in studi in vitro. Dopo la somministrazione orale, le concentrazioni fecali sono rilevate e sono direttamente proporzionali alla dose somministrata. La resistenza alla fidaxomicina in vivo non è stata riportata. Negli studi clinici, la fidaxomicina ha dimostrato di essere non inferiore alla vancomicina nella gestione della CDI da lieve a moderatamente grave. Il profilo degli effetti avversi della fidaxomicina è paragonabile a quello della vancomicina. Il dosaggio raccomandato per il trattamento della CDI è fidaxomicina 200 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni. La fidaxomicina dovrebbe essere presa in considerazione per i pazienti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento con metronidazolo o vancomicina per la CDI e che hanno una diagnosi di CDI ricorrente in cui viene isolato un ceppo non-NAP1/BI/027. Nelle istituzioni in cui la tipizzazione del ceppo non è disponibile, la fidaxomicina può essere considerata in pazienti con CDI ricorrente che non hanno risposto al trattamento con il regime utilizzato per il primo episodio di CDI.
Conclusione La fidaxomicina è un agente ben tollerato per il trattamento della CDI e ha dimostrato di non essere inferiore alla vancomicina nella gestione della CDI da lieve a moderatamente grave.

Introduzione

I dati recenti suggeriscono che il Clostridium difficile ha superato lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina come causa principale delle infezioni nosocomiali. La gravità e l’incidenza delle malattie legate al C. difficile sono state in aumento nell’ultimo decennio. L’emergere di un nuovo ceppo di C. difficile ipervirulento e multiresistente ai farmaci (NAP1/BI/027) è stato collegato a questo aumento della frequenza, della gravità e della mortalità delle infezioni in tutto il mondo. La frequenza dell’infezione da C. difficile (CDI) negli Stati Uniti è attualmente stimata in 450.000-700.000 casi all’anno. Anche se una volta la CDI colpiva principalmente pazienti gravemente malati e anziani, sta diventando più comune in individui altrimenti sani con un’esposizione minima all’ambiente sanitario. Fino a poco tempo fa, la CDI era considerata principalmente una malattia nosocomiale, ma le segnalazioni di CDI acquisita in comunità destano preoccupazione per quello che potrebbe potenzialmente diventare un ambiente comune per l’acquisizione della CDI. I rapporti di CDI acquisita in comunità hanno portato a indagini sulla causa della CDI in questo contesto.

C. difficile è un bacillo anaerobico gram-positivo, formante spore, produttore di tossine, ubiquitario in natura e facilmente trasmesso per via fecale-orale. A differenza della maggior parte dei patogeni, C. difficile può persistere come spore inerti in condizioni ambientali estreme, una proprietà che può aumentare i tassi di trasmissione e di reinoculazione. Quando le spore vengono ingerite, possono germinare e colonizzare l’intestino crasso o proliferare e rilasciare tossine. La maggior parte dei ceppi patogeni produce le tossine A e B, i principali fattori di virulenza che causano i sintomi della CDI. L’infiammazione cronica dall’esposizione alle tossine porta alla diarrea, e il ciclo continua quando le spore vengono rilasciate nuovamente nell’ambiente. La presentazione della CDI può variare da diarrea lieve-moderata a colite pseudomembranosa fulminante e talvolta fatale.

Diversi fattori sono associati alla propagazione del ceppo ipervirulento NAP1/BI/027 di C. difficile. Uno dei problemi associati alla diffusione diffusa di questo ceppo ipervirulento è la sovrapproduzione di tossine A e B, che si pensa sia dovuta a una mutazione in un gene (tcdC) che codifica un regolatore negativo della produzione di tossine. Questo ceppo endemico è anche noto per produrre una tossina binaria, ma la funzione di questa tossina nella patogenesi della CDI rimane sconosciuta.

La resistenza agli antibiotici è un’altra caratteristica del ceppo NAP1/BI/027. L’uso di antibiotici ad ampio spettro ha portato a focolai di ceppi di C. difficile resistenti ai farmaci che si placano dopo la restrizione antibiotica. Questo è esemplificato dal ceppo NAP1/BI/027, che ha acquisito resistenza ai fluorochinoloni in risposta al loro uso diffuso in ambienti sanitari.

L’uso eccessivo di antibiotici e la mancanza di opzioni di trattamento disponibili rimangono sfide importanti nella prevenzione e nel trattamento della CDI. L’uso di antibiotici è sia un fattore di rischio per la CDI che il pilastro del trattamento. Purtroppo, l’uso di antibiotici ad ampio spettro interrompe la normale flora intestinale, innescando l’ambiente del colon per la CDI attraverso la proliferazione non contrastata di C. difficile.

Metronidazolo e vancomicina orale sono le due opzioni di trattamento antibiotico di base disponibili, ma i tassi di recidiva CDI rimangono elevati per entrambi gli agenti. Il tasso di recidiva di CDI dopo il trattamento iniziale è di circa il 20-25%, con un tasso del 50-65% di successive recidive di CDI. Inoltre, sono stati recentemente riportati tassi di fallimento del trattamento per il metronidazolo nel trattamento della CDI grave (definito nelle linee guida di pratica CDI come una leucocitosi di almeno 15.000 cellule/μL, una concentrazione di creatinina sierica di almeno 1,5 volte il valore di base, ipotensione, shock, ileo o megacolon). Di conseguenza, le linee guida della Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) e della Infectious Diseases Society of America (IDSA) raccomandano la vancomicina orale per il trattamento delle infezioni gravi.

A causa dell’aumento della gravità e delle recidive della CDI e della mancanza di terapie alternative, sono in corso indagini su nuove opzioni di trattamento. Nel novembre 2010, Optimer Pharmaceuticals ha presentato alla Food and Drug Administration (FDA) una nuova domanda per l’uso della fidaxomicina nel trattamento della CDI e nella prevenzione delle recidive della CDI negli adulti. Nel gennaio 2011, la fidaxomicina ha ottenuto la designazione di farmaco orfano per il trattamento della CDI pediatrica. Il 27 maggio 2011, la fidaxomicina ha ottenuto l’approvazione della FDA per il trattamento della CDI negli adulti. Questa revisione riassume la farmacologia, gli studi clinici, l’efficacia, i dati di sicurezza e il posto nella terapia della fidaxomicina per il trattamento della CDI.