FGG

Disfibrinogenemia (OMIM 134820 Aα-Chain, 134830 Bβ-Chain, and 134850 γ-Chain)

Nella disfibrinogenemia circolano nel plasma varianti strutturali di fibrinogeno.9,10 I casi in cui la proteina disfunzionale è presente a bassi livelli possono essere definiti ipodisfibrinogenemia. La prima famiglia con disfibrinogenemia (inserimento di 15 aminoacidi dopo Gln350 nella catena γ) è stata descritta nel 1964. L’incidenza effettiva della disfibrinogenemia congenita non è nota perché la maggior parte degli individui affetti sono probabilmente asintomatici.

Le disfibrinogenemie congenite sono quasi tutti tratti autosomici dominanti dovuti a mutazioni missenso in un gene del fibrinogeno (www.geht.or/databaseand/fibrinogen).6,9,10 Sono state descritte sostituzioni di aminoacidi che alterano il rilascio di fibrinopeptide, la reticolazione, la polimerizzazione o la degradazione. La diagnosi viene stabilita identificando un basso livello di fibrinogeno in un test di coagulazione basato sulla velocità rispetto al fibrinogeno immunoreattivo. I difetti funzionali più spesso riportati sono chiaramente influenzati dai test disponibili nei laboratori clinici ed è improbabile che rappresentino l’intero spettro di mutazioni che causano disfunzioni del fibrinogeno. Le varianti facilmente rilevabili nei laboratori clinici hanno tipicamente difetti nel rilascio del fibrinopeptide (ad esempio, FGA-Arg16His e FGA-Arg16Cys ), o polimerizzano lentamente (ad esempio, FGG-Ser434Asn , FGG-Arg275Cys e FGG-Arg275His). Infatti, circa il 45% delle mutazioni nel database della disfibrinogenemia coinvolgono sostituzioni a FGA-Arg16 o FGG-Arg275, almeno in parte riflettendo la facilità con cui queste varianti sono rilevate dai comuni saggi funzionali.

La maggior parte degli individui con disfibrinogenemia sono asintomatici.9,10 In un recente studio multicentrico di disfibrinogenemia congenita il 58% è stato identificato incidentalmente da un test di coagulazione anormale. In un follow-up medio di 8.8 anni, le incidenze di emorragie e trombosi maggiori erano 2.5 e 18.7 per 1000 anni paziente, rispettivamente,10 con incidenze cumulative stimate di 19.2% e 30.1% all’età di 50 anni. Non ci sono state chiare associazioni tra i sintomi e il livello di fibrinogeno, le anomalie funzionali o le mutazioni genetiche, coerentemente con le osservazioni più vecchie che le sostituzioni comuni come FGA-Arg16His e FGA-Arg16Cys si verificano in individui asintomatici e in pazienti con sanguinamento o trombosi.

I sintomi di sanguinamento tendono ad essere relativamente lievi, con epistassi, lividi facili e menorragia comuni.9,10 Eventi emorragici più gravi, tra cui ematomi dei tessuti molli, emartrosi, emorragia postoperatoria ed emorragia durante e dopo la gravidanza si verificano, ma sono più rari. Il sanguinamento maggiore sembra verificarsi principalmente tra i 20 e i 40 anni, in parte a causa delle sfide emostatiche legate al parto. Sono state riportate anomalie nella guarigione delle ferite e aborti spontanei.

Gli eventi trombotici coinvolgono principalmente la circolazione venosa, anche se si verificano eventi arteriosi.9,10 L’età media degli eventi venosi e arteriosi in uno studio (34 e 49 anni) era significativamente inferiore a quella della popolazione generale.10 C’era un’alta prevalenza di tromboembolia venosa (TEV) al momento della diagnosi, con un’incidenza durante il follow-up simile a quella dei portatori del polimorfismo del fattore V Leiden (G1691A). Esiste una forte relazione tra alcune varianti di fibrinogeno e la trombosi venosa. Le mutazioni associate alla trombosi tendono a raggrupparsi al C-terminale della catena Aα e vicino al sito di scissione della trombina sulla catena Bβ. Sono state descritte anomalie nella polimerizzazione della fibrina e nella reticolazione, nella struttura del coagulo e nella suscettibilità alla fibrinolisi. La “sindrome di Dusart” causata da FGA-Arg554Cys (fibrinogeno Paris V) è stata associata a trombosi venosa e morte improvvisa in adolescenti e giovani adulti in diverse famiglie. La disfibrinogenemia è stata riportata in 5 di 33 pazienti con ipertensione polmonare tromboembolica cronica, con la sostituzione FGB-Pro235Leu identificata in tre pazienti non imparentati. La struttura alterata della fibrina e la suscettibilità alla fibrinolisi possono provocare una scarsa dissoluzione del coagulo in questi pazienti. Nonostante queste associazioni, una revisione di 2376 pazienti con trombosi venosa ha trovato disfibrinogenemia in meno dell’1%, quindi il test per il fibrinogeno anormale in pazienti con trombosi venosa non è ampiamente raccomandato.

Come discusso nella sezione sul deficit di fibrinogeno, il fibrinogeno materno è necessario per mantenere la gravidanza. La perdita della gravidanza, così come l’emorragia peripartum e la trombosi, sono stati riportati in donne disfibrinogenemiche. In contrasto con i rapporti più vecchi, l’indagine citata sopra non ha identificato un aumento del rischio di aborto spontaneo, ma c’era un rischio significativo di sanguinamento post-partum, in particolare in pazienti con storie di sanguinamento precedente.

Un gruppo di mutazioni nel C-terminale della catena Aα del fibrinogeno è associato all’amiloidosi ereditaria autosomica dominante. I depositi amiloidi contengono frammenti della variante del fibrinogeno. I reni sono inizialmente colpiti, ma può verificarsi un più ampio coinvolgimento viscerale e nervoso. Gli innesti renali vengono successivamente coinvolti dall’amiloide e il trapianto di fegato può essere un’opzione di trattamento migliore. L’allele di una mutazione responsabile, FGA-Glu526Val, è relativamente comune e può rappresentare il 5% dei pazienti con apparente amiloide sporadica. La disfibrinogenemia acquisita è diagnosticata più frequentemente nella malattia epatica, con l’80% al 90% dei pazienti con cirrosi o insufficienza epatica che mostrano disfunzioni del fibrinogeno. L’aumento del contenuto di acido sialico simile al fibrinogeno fetale sembra compromettere la polimerizzazione della fibrina in vitro, ma il processo probabilmente non contribuisce sostanzialmente all’emostasi anomala. La paraproteina monoclonale nei pazienti con mieloma multiplo può interferire in modo aspecifico con la polimerizzazione della fibrina, ma di solito non causa un’emostasi anomala. La disfibrinogenemia acquisita è stata associata ad altri tumori maligni e al trapianto di midollo osseo.

La disfibrinogenemia si presenta spesso come un’anomalia nei test di coagulazione di routine (PT o aPTT). Il tempo di trombina è spesso usato come test di screening per la disfibrinogenemia, anche se la sua sensibilità non è stabilita. Il test consiste nel misurare il tempo di formazione del coagulo nel plasma dopo l’aggiunta di una quantità standard di trombina. La specificità per la disfibrinogenemia è bassa, poiché l’eparina, gli inibitori diretti della trombina (argatroban, dabigatran, hirudin), prodotti di degradazione della fibrina elevati, paraproteine e bassi livelli di fibrinogeno prolungano tutti il tempo di trombina. Il tempo di rettilasi è stato utilizzato come screening alternativo ed è utile in combinazione con il tempo di trombina. Il test consiste nell’indurre la formazione di coaguli con un enzima del veleno di un serpente (Bothrops jaraca o Bothrops atrox) che rilascia il fibrinopeptide A (ma non il fibrinopeptide B) dal fibrinogeno, e non è sensibile all’eparina o agli inibitori diretti della trombina. La concentrazione plasmatica apparente di fibrinogeno, determinata con il metodo di von Clauss (vedi sezione Carenza di fibrinogeno) può essere bassa in alcuni tipi di disfibrinogenemia. I livelli di fibrinogeno immunoreattivo sono solitamente normali, ma sono diminuiti nei casi di ipodisfibrinogenemia. Con alcune varianti, i prodotti di degradazione della fibrina nel siero possono sembrare elevati perché il fibrinogeno della variante è incorporato in modo incompleto nel coagulo. Questo può portare alla falsa impressione che la CID sia presente.

La maggior parte dei pazienti disfibrinogenemici sono asintomatici, e i sintomi sono scarsamente correlati alle anomalie del test di coagulazione, rendendo difficile fare raccomandazioni terapeutiche generali. La storia personale e familiare del paziente è utile per guidare la terapia. L’emorragia attiva può essere trattata con una terapia sostitutiva come nell’afibrinogenemia, e tale trattamento può essere indicato in alcuni pazienti prima delle procedure invasive. In generale, i pazienti con trombosi e disfibrinogenemia dovrebbero essere trattati allo stesso modo degli altri pazienti con trombosi. Non ci sono dati su cui formulare raccomandazioni sulla durata della terapia; quindi la storia passata, la storia familiare, le condizioni coesistenti e la natura (idiopatica, legata alla gravidanza o alla chirurgia) e la gravità dell’evento trombotico sono prese in considerazione. Come per qualsiasi evento trombotico, deve essere considerato il rischio di sanguinamento associato a una terapia prolungata. Aborti spontanei ricorrenti sono stati associati alla disfibrinogenemia in diverse famiglie, e le gravidanze sono state portate a termine utilizzando la terapia sostitutiva. Mentre alcuni ricercatori raccomandano di sostituire il fibrinogeno a partire dall’inizio della gravidanza, come nelle pazienti afibrinogenemiche, la natura protrombotica del periodo peripartum può sconsigliare questo approccio in alcune pazienti.