Fexmid

FARMACOLOGIA CLINICA

Fexmid allevia lo spasmo muscolare scheletrico di origine locale senza interferire con la funzione muscolare. È efficace nello spasmo muscolare dovuto alla malattia del sistema nervoso centrale.

Cyclobenzaprine ha ridotto o abolito l’iperattività del muscolo scheletrico in diversi modelli animali. Gli studi sugli animali indicano che la ciclobenzaprina non agisce alla giunzione neuromuscolare o direttamente sul muscolo scheletrico. Tali studi dimostrano che la ciclobenzaprina agisce principalmente all’interno del sistema nervoso centrale a livello del tronco cerebrale in contrapposizione al midollo spinale, anche se la sua azione su quest’ultimo può contribuire alla sua attività rilassante del muscolo scheletrico. L’evidenza suggerisce che l’effetto netto della ciclobenzaprina è una riduzione dell’attività motoria somatica tonica, influenzando entrambi i sistemi motori gamma (γ) e alfa (α).

Gli studi farmacologici negli animali hanno mostrato una somiglianza tra gli effetti della ciclobenzaprina e gli antidepressivi triciclici strutturalmente correlati, compreso l’antagonismo della reserpina, la norepinefrinapotenziazione, potenti effetti anticolinergici periferici e centrali e sedazione. La ciclobenzaprina ha causato un aumento da leggero a moderato della frequenza cardiaca negli animali.

Farmacocinetica

Le stime della biodisponibilità orale media della ciclobenzaprina vanno dal 33% al 55%. La ciclobenzaprina mostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 2,5 mg a 10 mg ed è soggetta a circolazione enteroepatica. È altamente legato alle proteine plasmatiche. La droga si accumula quando viene dosata tre volte al giorno, raggiungendo lo stato stazionario entro 3-4 giorni a concentrazioni plasmatiche circa quattro volte superiori a quelle dopo una singola dose. Allo stato stazionario in soggetti sani che ricevono 10 mg t.i.d. (n=18), la concentrazione plasmatica di picco era 25,9 ng/mL (range, 12,8-46,1 ng/mL), e l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) su un intervallo di dosaggio di 8 ore era 177 ng.hr/mL (range, 80-319 ng.hr/mL).

La ciclobenzaprina è ampiamente metabolizzata ed è escreta principalmente come glucuronidi attraverso il rene.I citocromi P-450 3A4, 1A2, e, in misura minore, 2D6, mediano la N-demetilazione, una delle vie ossidative per la ciclobenzaprina. La ciclobenzaprina viene eliminata abbastanza lentamente, con un’emivita effettiva di 18 ore (range 8-37 ore; n=18); la clearance plasmatica è di 0,7 L/min.

La concentrazione plasmatica della ciclobenzaprina è generalmente maggiore negli anziani e nei pazienti con insufficienza epatica. (Vedere PRECAUZIONI, Uso negli anziani e PRECAUZIONI, Funzione epatica compromessa.)

Anziani

Alla luce di questi risultati, la terapia con ciclobenzaprina HCl negli anziani deve essere iniziata con una dose di 5 mg e titolata lentamente verso l’alto.

Deficit epatico

In uno studio farmacocinetico su sedici soggetti con deficit epatico (15 lievi, 1 moderato per punteggio Child-Pugh), sia l’AUC che la Cmax erano circa il doppio dei valori visti nel gruppo di controllo sano. Sulla base dei risultati, la ciclobenzaprina HCl deve essere usata con cautela nei soggetti con lieve compromissione epatica iniziando con la dose di 5 mg e titolando lentamente verso l’alto. A causa della mancanza di dati in soggetti con insufficienza epatica più grave, l’uso di Fexmid in soggetti con compromissione da moderata a grave non è raccomandato.

Nessun effetto significativo sui livelli plasmatici o sulla biodisponibilità di ciclobenzaprina HCl o aspirina è stato notato quando dosi singole o multiple dei due farmaci sono state somministrate contemporaneamente. La somministrazione concomitante di ciclobenzaprina HCl e naprossene o diflunisal è stata ben tollerata e non sono stati riportati effetti avversi. Tuttavia la terapia combinata di ciclobenzaprina HCl con naprossene è stata associata a più effetti collaterali rispetto alla terapia con il solo naprossene, principalmente sotto forma di sonnolenza. Non sono stati condotti studi ben controllati per indicare che la ciclobenzaprina HCl migliora l’effetto clinico dell’aspirina o di altri analgesici, o se gli analgesici migliorano l’effetto clinico della ciclobenzaprina HCl in condizioni muscoloscheletriche acute.

Studi clinici

Sono stati condotti otto studi clinici controllati in doppio cieco su 642 pazienti confrontando ciclobenzaprina HCl 10 mg, diazepam**, e placebo. Sono stati valutati spasmo muscolare, dolore e tenerezza locale, limitazione del movimento e restrizione delle attività della vita quotidiana. In tre di questi studi c’è stato un miglioramento significativamente maggiore con la ciclobenzaprina HCl che con il diazepam, mentre negli altri studi il miglioramento dopo entrambi i trattamenti è stato comparabile.

Anche se la frequenza e la gravità delle reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con la ciclobenzaprina HCl erano comparabili a quelle osservate nei pazienti trattati con il diazepam, la secchezza delle fauci era osservata più frequentemente nei pazienti trattati con la ciclobenzaprina HCl e i capogiri più frequentemente in quelli trattati con il diazepam. L’incidenza della sonnolenza, la reazione avversa più frequente, era simile con entrambi i farmaci.

L’efficacia della ciclobenzaprina HCl 5 mg è stata dimostrata in due studi clinici controllati di sette giorni, in doppio cieco, che hanno coinvolto 1405 pazienti. Uno studio ha confrontato la ciclobenzaprina HCl 5 e 10 mg t.i.d. con il placebo; e un secondo studio ha confrontato la ciclobenzaprina HCl 5 e 2,5 mg t.i.d. con il placebo. Gli endpoint primari per entrambi gli studi sono stati determinati dai dati generati dai pazienti e includevano l’impressione globale di cambiamento, l’utilità del farmaco e il sollievo dal mal di schiena iniziale. Ogni endpoint consisteva in un punteggio su una scala di valutazione a 5 punti (da 0 o peggior risultato a 4 o miglior risultato). gli endpoint secondari includevano la valutazione del medico della presenza e dell’estensione del polmone muscolare palpabile.

I confronti tra i gruppi di ciclobenzaprina HCl 5 mg e placebo in entrambi gli studi hanno stabilito la superiorità statisticamente significativa della dose da 5 mg per tutti e tre gli endpoint primari all’8° giorno e, nello studio che confrontava 5 e 10 mg, anche al 3° o 4° giorno. Un effetto simile è stato osservato con ciclobenzaprina HCl10 mg (tutti gli endpoint). Gli endpoint secondari valutati dal medico hanno anche mostrato che la ciclobenzaprina HCl 5 mg era associata a una maggiore riduzione dello spasmo muscolare palpabile rispetto al placebo.

L’analisi dei dati degli studi controllati mostra che la ciclobenzaprina HCl produce un miglioramento clinico indipendentemente dalla presenza o meno di sedazione.

Programma di sorveglianza

Un programma di sorveglianza post-marketing è stato condotto su 7607 pazienti con disturbi muscoloscheletrici acuti e ha incluso 297 pazienti trattati con ciclobenzaprina HCl 10 mg per 30 giorni o più. L’efficacia complessiva della ciclobenzaprina HCl è stata simile a quella osservata negli studi controllati in doppio cieco; l’incidenza complessiva degli effetti avversi è stata inferiore (vedere REAZIONI AVVERSE).