Feldene

AVVERTENZE

Incluso come parte della sezione “PRECAUZIONI”

PRECAUZIONI

Eventi trombotici cardiovascolari

Test clinici di diversi FANS selettivi e non selettivi della COX-2 di durata fino a tre anni hanno mostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), compreso l’infarto del miocardio (MI) e l’ictus, che possono essere fatali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro che il rischio di eventi trombotici CV è similarfor tutti i FANS. L’aumento relativo di eventi trombotici CV gravi rispetto al basale conferito dall’uso di FANS sembra essere simile in quelli con e senza malattia CV nota o fattori di rischio per la malattia CV. Tuttavia, i pazienti con malattia CV nota o fattori di rischio hanno avuto una maggiore incidenza assoluta di eventi trombotici CV gravi in eccesso, a causa del loro aumentato tasso basale. Alcuni studi osservazionali hanno trovato che questo aumento del rischio di eventi trombotici CV gravi è iniziato già nelle prime settimane di trattamento. L’aumento del rischio trombotico CV è stato osservato in modo più consistente a dosi più elevate.

Per minimizzare il rischio potenziale di un evento avverso CV nei pazienti trattati con FANS, utilizzare la dose efficace più bassa per la durata più breve possibile. I medici e i pazienti devono rimanere all’erta per lo sviluppo di sucheventi, durante l’intero corso del trattamento, anche in assenza di precedenti sintomi CV. I pazienti dovrebbero essere informati sui sintomi di gravi eventi CV e i passi da compiere se si verificano.

Non ci sono prove coerenti che l’uso concomitante di aspirina attenui l’aumento del rischio di gravi eventi CVthrombotic associati all’uso di FANS. L’uso concomitante di aspirina e di un FANS, come il piroxicam, aumenta il rischio di gravi eventi gastrointestinali (GI).

Stato post intervento di bypass aortocoronarico (CABG)

Due grandi studi clinici controllati di un FANS selettivo COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni successivi all’intervento di CABG hanno trovato un’aumentata incidenza di infarto miocardico e ictus. I FANS sono controindicati nel contesto del CABG.

Pazienti post-MI

Studi osservazionali condotti nel registro nazionale danese hanno dimostrato che i pazienti trattati con i FANS nel periodo post-MI erano a maggior rischio di reinfarto, morte correlata al CV e mortalità per tutte le cause a partire dalla prima settimana di trattamento. In questa stessa coorte, l’incidenza di morte nel primo anno post-MI era 20 per 100 anni-persona nei pazienti trattati con FANS rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti non esposti ai FANS. Anche se il tasso assoluto di morte è diminuito un po’ dopo il primo anno post-MI, l’aumento del rischio relativo di morte nei consumatori di FANS è persistito per almeno i successivi quattro anni di follow-up.

Evitare l’uso di FELDENE in pazienti con un recente MI a meno che i benefici non siano superiori al rischio di ricorrenti eventi trombotici CV. Se FELDENE viene usato in pazienti con un recente MI, monitorare i pazienti per i segni di ischemia cardiaca.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I FANS, compreso FELDENE, causano gravi eventi avversi gastrointestinali (GI) tra cui infiammazione, sanguinamento, ulcerazione e perforazione dell’esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, che possono essere fatali. Questi gravi eventi avversi possono verificarsi in qualsiasi momento, con o senza sintomi di avvertimento, in pazienti trattati con FANS. Solo uno su cinque pazienti che sviluppano un grave evento avverso gastrointestinale superiore in terapia con FANS è sintomatico. Ulcere gastrointestinali superiori, emorragie o perforazioni causate dai FANS si sono verificate in circa l’1% dei pazienti trattati per 3-6 mesi e in circa il 2%-4% dei pazienti trattati per un anno. Tuttavia, anche la terapia a breve termine con FANS non è priva di rischi.

Fattori di rischio per emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

I pazienti con una storia precedente di malattia dell’ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale che usavano FANS avevano un rischio superiore a 10 volte maggiore di sviluppare un’emorragia gastrointestinale rispetto ai pazienti senza questi fattori di rischio. Altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti trattati con FANS includono una durata più lunga della terapia con FANS, l’uso concomitante di corticosteroidi orali, aspirina, anticoagulanti o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), fumo, uso di alcol, età avanzata e cattivo stato di salute generale. La maggior parte delle segnalazioni postmarketing di eventi fatali di GI si è verificata in pazienti anziani o debilitati. Inoltre, i pazienti con malattia epatica avanzata e/o coagulopatia sono a maggior rischio di sanguinamento GI.

Strategie per minimizzare i rischi GI nei pazienti trattati con FANS

• Utilizzare il più basso dosaggio efficace per la più breve durata possibile.
• Evitare la somministrazione di più di un FANS alla volta.
• Evitare l’uso in pazienti ad alto rischio a meno che i benefici non superino l’aumentato rischio di sanguinamento.Per tali pazienti, così come per quelli con sanguinamento gastrointestinale attivo, considerare terapie alternative diverse dai FANS.
• Rimanere in allerta per segni e sintomi di ulcerazione gastrointestinale ed emorragia durante la terapia con FANS.
• Se si sospetta un grave evento avverso gastrointestinale, iniziare prontamente la valutazione e il trattamento e sospendereFELDENE fino a quando un grave evento avverso gastrointestinale sia stato escluso.
• Nel caso di uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, monitorare i pazienti più da vicino per le prove di sanguinamento GI.

Epatotossicità

Elevamenti di ALT o AST (tre o più volte il limite superiore della norma) sono stati riportati in circa l’1% dei pazienti trattati con FANS negli studi clinici. Inoltre, sono stati riportati casi rari, a volte fatali, di gravi lesioni epatiche, tra cui epatite fulminante, necrosi epatica e insufficienza epatica.

Elevamenti di ALT o AST (meno di tre volte l’ULN) possono verificarsi fino al 15% dei pazienti trattati con FANS, incluso piroxicam.

Informare i pazienti dei segni di avvertimento e dei sintomi di epatotossicità (es, nausea, affaticamento, letargia, diarrea, prurito, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se si sviluppano segni clinici e sintomi coerenti con la malattia epatica, o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.), interrompere immediatamente FELDENE ed eseguire una valutazione clinica del paziente.

Ipertensione

I FANS, compreso FELDENE, possono portare a una nuova insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, entrambe le quali possono contribuire ad aumentare l’incidenza di eventi CV. I pazienti che assumono inibitori dell’angiotensin convertingenzyme (ACE), diuretici tiazidici o diuretici dell’ansa possono avere una risposta alterata a queste terapie quando assumono FANS.

Monitorare la pressione sanguigna (BP) durante l’inizio del trattamento con FANS e durante il corso della terapia.

Heart Failure And Edema

The Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analisi di studi randomizzati controllati ha dimostrato un aumento di circa due volte delle ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con COX-2 selettivi e con FANS non selettivi rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio del registro nazionale danese di pazienti con insufficienza cardiaca, l’uso di FANS ha aumentato il rischio di MI, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, ritenzione di liquidi ed edema sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con FANS. L’uso dipiroxicam può smussare gli effetti CV di diversi agenti terapeutici usati per trattare queste condizioni mediche (ad esempio, diuretici, ACE-inibitori o bloccanti del recettore dell’angiotensina).

Evitare l’uso di FELDENE in pazienti con grave insufficienza cardiaca a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento dell’insufficienza cardiaca. Se FELDENE viene usato in pazienti con grave insufficienza cardiaca, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento dell’insufficienza cardiaca.

Tossicità renale e iperkaliemia

Tossicità renale

La somministrazione a lungo termine dei FANS ha provocato necrosi papillare renale e altre lesioni renali.

Tossicità renale è stata vista anche in pazienti in cui le prostaglandine renali hanno un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, la somministrazione di un FANS può causare una riduzione dose-dipendente nella formazione di prostaglandine e, secondariamente, nel flusso sanguigno renale, che può precipitare lo scompenso renale evidente. I pazienti a maggior rischio di questa reazione sono quelli con funzione renale compromessa, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, disfunzione epatica, quelli che assumono diuretici e ACE inibitori o ARB e gli anziani. L’interruzione della terapia con FANS è solitamente seguita dal recupero dello stato precedente al trattamento. Gli effetti renali di FELDENE possono accelerare la progressione della disfunzione renale in pazienti con malattia renale preesistente.

Correggere lo stato di volume in pazienti disidratati o ipovolemici prima di iniziare FELDENE. Monitorare la funzione renale in pazienti con insufficienza renale o epatica, insufficienza cardiaca, disidratazione o ipovolemia durante l’uso di FELDENE. Evitare l’uso di FELDENE in pazienti con malattia renale avanzata a meno che i benefici non superino il rischio di peggioramento della funzione renale. Se FELDENE viene usato in pazienti con malattia renale avanzata, monitorare i pazienti per i segni di peggioramento della funzione renale.

Iperkalemia

Incrementi della concentrazione di potassio nel siero, inclusa iperkalemia, sono stati riportati con l’uso dei FANS, anche in alcuni pazienti senza compromissione renale. In pazienti con funzione renale normale, questi effetti sono stati attribuiti ad uno stato di iporeninemico-ipoaldosteronismo.

Reazioni anafilattiche

Piroxicam è stato associato a reazioni anafilattiche in pazienti con e senza ipersensibilità nota al piroxicam e in pazienti con asma sensibile all’aspirina.

Cercare aiuto di emergenza se si verifica una reazione anafilattica.

Esacerbazione dell’asma legata alla sensibilità all’aspirina

Una sottopopolazione di pazienti con asma può avere asma sensibile all’aspirina che può includere rinosinusite cronica complicata da polipi nasali; broncospasmo grave, potenzialmente fatale; e/o intolleranza all’aspirina e altri FANS. Poiché la reattività incrociata tra l’aspirina e altri FANS è stata riportata nei pazienti sensibili all’aspirina, FELDENE è controindicato nei pazienti con questa forma di sensibilità all’aspirina. Quando FELDENE è usato in pazienti con asma preesistente (senza nota sensibilità all’aspirina), monitorare i pazienti per i cambiamenti nei segni e sintomi dell’asma.

Reazioni cutanee gravi

I FANS, incluso il piroxicam, possono causare reazioni avverse cutanee gravi come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere fatali. Questi eventi gravi possono verificarsi senza preavviso. Informare i pazienti sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e interrompere l’uso di FELDENE alla prima comparsa di eruzione cutanea o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità. FELDENE è controindicato nei pazienti con precedenti gravi reazioni cutanee ai FANS.

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Piroxicam può causare la chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso di FSAID, incluso FELDENE, in donne incinte a partire da 30 settimane di gestazione (terzo trimestre).

Tossicità ematologica

L’anemia si è verificata in pazienti trattati con FANS. Questo può essere dovuto a perdite di sangue occulte o grossolane, ritenzione di liquidi, o un effetto incompletamente descritto sull’eritropoiesi. Se un paziente trattato con FELDENE ha qualsiasi segno o sintomo di anemia, monitorare l’emoglobina o l’ematocrito.

I FANS, compreso FELDENE, possono aumentare il rischio di eventi emorragici. Condizioni co-morbide come disturbi della coagulazione, uso concomitante di warfarin, altri anticoagulanti, agenti antipiastrinici (ad es, Aspirina), inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI) e inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) possono aumentare questo rischio.

Mascherare l’infiammazione e la febbre

L’attività farmacologica del FELDENE nel ridurre l’infiammazione, e possibilmente la febbre, può diminuire l’utilità dei segni diagnostici nel rilevare le infezioni.

Monitoraggio di laboratorio

Perché gravi emorragie GI, epatotossicità e lesioni renali possono verificarsi senza sintomi o segni di avvertimento, considerare il monitoraggio dei pazienti in trattamento con FANS a lungo termine con un emocromo e un profilo chimico periodicamente.

Effetti oftalmologici

A causa delle segnalazioni di risultati oculari avversi con agenti antinfiammatori non steroidei, si raccomanda che i pazienti che sviluppano disturbi visivi durante il trattamento con FELDENE abbiano valutazioni oftalmiche.

Informazioni di consulenza per il paziente

Sconsigliare al paziente di leggere l’etichetta approvata dalla FDA per il paziente (Guida ai medicinali) che accompagna ogni prescrizione distribuita. Informare i pazienti, le famiglie o chi si prende cura di loro delle seguenti informazioni prima di iniziare la terapia con FELDENE e periodicamente durante il corso della terapia in corso.

Eventi trombotici cardiovascolari

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di eventi trombotici cardiovascolari, compreso il dolore al petto, mancanza di respiro, debolezza o difficoltà di parola, e di segnalare immediatamente uno di questi sintomi al loro fornitore di assistenza sanitaria.

Sanguinamento gastrointestinale, ulcerazione e perforazione

Avvisare i pazienti di riferire i sintomi di ulcerazioni ed emorragie, incluso dolore epigastrico, dispepsia, melena ed ematemesi al loro fornitore di assistenza sanitaria. Nell’ambito dell’uso concomitante di aspirina a basso dosaggio per la profilassi cardiaca, informare i pazienti dell’aumentato rischio e dei segni e sintomi di emorragia GI.

Epatotossicità

Informare i pazienti dei segni e dei sintomi di avvertimento di epatotossicità (per esempio, nausea, affaticamento, letargia, prurito, diarrea, ittero, tenerezza del quadrante superiore destro e sintomi “simili all’influenza”). Se questi si verificano, istruire i pazienti a interrompere FELDENE e cercare immediatamente una terapia medica.

Infarto ed edema

Avvisare i pazienti di essere attenti ai sintomi di insufficienza cardiaca congestizia, compresa la mancanza di respiro, aumento di peso inspiegabile o edema e di contattare il proprio fornitore di assistenza sanitaria se tali sintomi si verificano.

Reazioni anafilattiche

Informare i pazienti dei segni di una reazione anafilattica (es, Istruire i pazienti a cercare immediatamente aiuto di emergenza se questi si verificano.

Reazioni cutanee gravi

Avvisare i pazienti di interrompere immediatamente FELDENE se sviluppano qualsiasi tipo di eruzione cutanea e di contattare il proprio medico il più presto possibile.

Fertilità femminile

Avvisare le donne con potenziale riproduttivo che desiderano una gravidanza che i FANS, compreso FELDENE, possono essere associati ad un ritardo reversibile dell’ovulazione.

Tossicità fetale

Informare le donne in gravidanza di evitare l’uso di FELDENE e di altri FANS a partire dalla 30a settimana di gestazione a causa del rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale.

Evitare l’uso concomitante di FANS

Informare i pazienti che l’uso concomitante di FELDENE con altri FANS o salicilati (es, diflunisal, salsalato) non è raccomandato a causa dell’aumento del rischio di tossicità gastrointestinale e dello scarso o nullo aumento dell’efficacia. Avvisare i pazienti che i FANS possono essere presenti nei farmaci “da banco” per il trattamento del raffreddore, della febbre o dell’insonnia.

Use Of NSAIDS And Low-Dose Aspirin

Informare i pazienti di non usare aspirina a basso dosaggio in concomitanza con FELDENE finché non ne parlano con il loro medico.

Tossicologia non clinica

Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità

Carcinogenesi

Studi a lungo termine sugli animali non sono stati condotti per caratterizzare il potenziale cancerogeno del piroxicam.

Mutagenesi

Il piroxicam non è risultato mutageno in un test di mutazione batterica inversa di Ames, o in un test di mutazione letale dominante nei topi, e non è risultato clastogeno in un test di aberrazione cromosomica in vivo nei topi.

Impairment Of Fertility

Studi riproduttivi in cui ai ratti è stato somministrato piroxicam a dosi di 2, 5, o 10 mg/kg/giorno (fino a 5 volte la dose massima raccomandata per l’uomo di 20 mg basata su mg/m2 di superficie corporea) non hanno rivelato alcun deterioramento della fertilità maschile o femminile.

Uso in popolazioni specifiche

Gravidanza

Riassunto del rischio

L’uso dei FANS, incluso FELDENE, durante il terzo trimestre di gravidanza aumenta il rischio di chiusura prematura del dotto arterioso fetale. Evitare l’uso dei FANS, compreso il FELDENE, nelle donne in gravidanza a partire dalla 30a settimana di gestazione (terzo trimestre).

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sul FELDENE nelle donne in gravidanza.

I dati degli studi osservazionali sui potenziali rischi embriofetali dell’uso dei FANS nelle donne nel primo o secondo trimestre di gravidanza sono inconcludenti. Nella popolazione generale degli Stati Uniti, tutte le gravidanze clinicamente riconosciute, indipendentemente dall’esposizione al farmaco, hanno un tasso di fondo del 2-4% per le malformazioni maggiori e del 15-20% per la perdita della gravidanza.

Negli studi sulla riproduzione animale nei ratti e nei conigli, non c’era evidenza di teratogenicità ad esposizioni fino a 5 e 10 volte l’MRHD, rispettivamente. Negli studi sui ratti con piroxicam, la fetotossicità (perdita post-impianto) è stata osservata a esposizioni 2 volte l’MRHD, e il parto ritardato e un’aumentata incidenza di nati morti sono stati osservati a dosi equivalenti all’MRHD del piroxicam. In base ai dati sugli animali, le prostaglandine hanno dimostrato di avere un ruolo importante nella permeabilità vascolare endometriale, nell’impianto delle blastocisti e nella decidualizzazione. Negli studi sugli animali, la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come il piroxicam, ha portato ad un aumento della perdita pre- e post-impianto.

Considerazioni cliniche

Lavoro o parto

Non ci sono studi sugli effetti del FELDENE durante il lavoro o il parto. Negli studi sugli animali, i NSAIDS, incluso ilpiroxicam inibiscono la sintesi delle prostaglandine, causano un parto ritardato e aumentano l’incidenza del parto morto.

Dati

Dati sugli animali

Ratte gravide a cui è stato somministrato piroxicam a 2, 5 o 10 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi (GestationDays 6-15) hanno dimostrato un aumento delle perdite post-impianto con 5 e 10 mg/kg/giorno di piroxicam (equivalente a 2 e 5 volte la dose massima raccomandata per l’uomo, rispettivamente di 20 mg, basata su una superficie corporea mg/m2). Non ci sono state anomalie di sviluppo legate alla droga notate inoffspring. La tossicità del tratto gastrointestinale è stata aumentata in ratti gravidi nell’ultimo trimestre di gravidanza rispetto ai ratti non gravidi o ai ratti nei primi trimestri di gravidanza. Coniglie gravide a cui è stato somministrato piroxicam a 2, 5 o 10 mg/kg/giorno durante il periodo di organogenesi (giorni di gestazione da 7 a 18) non hanno dimostrato anomalie di sviluppo legate al farmaco nella prole (fino a 10 volte l’MRHD basato su un mg/m2 BSA).

In uno studio di sviluppo pre e post-natale in cui a ratti gravidi è stato somministrato piroxicam a 2, 5, o 10mg/kg/giorno nel giorno di gestazione 15 fino al parto e allo svezzamento della prole, sono stati osservati aumento di peso ridotto e morte nelle madri a 10 mg/kg/giorno (5 volte l’MRHD basato su un mg/m2 BSA) a partire dal giorno di gestazione 20.Le madri trattate hanno rivelato peritonite, aderenze, emorragia gastrica, enterite emorragica e feti morti in utero. Il parto è stato ritardato e c’è stato un aumento dell’incidenza di nati morti in tutti i gruppi trattati con piroxicam (a dosi equivalenti al MRHD). Lo sviluppo postnatale non ha potuto essere valutato in modo affidabile a causa dell’assenza di cure materne secondarie alla grave tossicità materna.

Allattamento

Riassunto del rischio

Dati limitati da 2 rapporti pubblicati che includevano un totale di 6 donne che allattavano e 2 neonati hanno mostrato che il piroxicam viene escreto nel latte umano a circa l’1% – 3% della concentrazione materna. Nessun accumulo di piroxicam si è verificato nel latte rispetto a quello nel plasma materno durante il trattamento. I benefici per lo sviluppo e la salute dell’allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico della madre per il FELDENE e a qualsiasi potenziale effetto avverso sul bambino allattato al seno dal FELDENE o dalla condizione materna sottostante.

Femmine E Maschi Di Potenziale Riproduttivo

Infertilità

Femmine

In base al meccanismo d’azione, l’uso di FANS mediati da prostaglandine, incluso FELDENE, può ritardare o prevenire la rottura dei follicoli ovarici, che è stata associata con infertilità reversibile in alcune donne.Studi pubblicati su animali hanno dimostrato che la somministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha il potenziale di interrompere la rottura follicolare mediata dalle prostaglandine, necessaria per l’ovulazione. Piccoli studi in donne trattate con FANS hanno anche mostrato un ritardo reversibile dell’ovulazione. Considerare la sospensione dei FANS, incluso FELDENE, nelle donne che hanno difficoltà a concepire o che sono sottoposte a indagini sull’infertilità.

Uso pediatrico

FELDENE non è stato studiato nei pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia di FELDENE non sono state stabilite.

Uso geriatrico

I pazienti anziani, rispetto ai pazienti più giovani, sono a maggior rischio di gravi reazioni avverse cardiovascolari, gastrointestinali e/o renali associate ai FANS. Se il beneficio previsto per il paziente anziano supera questi potenziali rischi, iniziare il dosaggio all’estremità bassa dell’intervallo di dosaggio e monitorare i pazienti per gli effetti avversi.