Farmacologia dell’eparina non frazionata

Questo farmaco è un caposaldo dell’anticoagulazione in terapia intensiva, e si farebbe bene a familiarizzare con le sue proprietà.

Proprietà chimiche e struttura molecolare

L’eparina è una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi, chiamati glicosaminoglicani.

E’ essenzialmente un disaccaride polimerizzato, un amido. Ecco un’immagine che ho strappato da Wikipedia:

Perché i polimeri disaccaridi sono di lunghezza variabile, l’eparina ha un peso molecolare medio da 3 a 30 kDa. A meno che non sia frazionata, nel qual caso si può controllare di avere solo la versione a basso peso molecolare.

La lunghezza del suo polimero è davvero molto molto casuale, soprattutto perché l’eparina nel tuo ospedale è derivata da polmoni bovini o intestino suino, e questi animali sono in gran parte disinteressati al controllo di qualità della chimica industriale. La prima eparina fu infatti derivata da cellule epatiche canine nel 1916, da uno studente di medicina del secondo anno.

Che diavolo è una “unità” di eparina?

Una unità di eparina è la quantità necessaria per mantenere 1 ml di sangue di gatto liquido per 24 ore a 0 gradi Celsius. Questa definizione insolitamente ostile agli animali proviene da un certo WH Howell, che ha lasciato il sangue di alcuni gatti durante la notte in frigorifero. Non si è coagulato – si è mezzo coagulato – ma è rimasto liquido lo stesso. Oggigiorno l’International Heparin Standard usa il plasma di pecora, presumibilmente perché le pecore sono più facili da catturare e dissanguare.

Parenti chimici

Suppongo che sarebbero le eparine frazionate (es. Enoxaparina).

Parenti funzionali sono tutti gli altri inibitori indiretti della trombina tra cui Fondaparinux

Somministrazione e assorbimento

E’ tipicamente dato per via endovenosa, o sottocutanea (da cui si dissocia gradualmente).

• • La via di somministrazione sottocutanea richiede 1-2 ore per raggiungere l’effetto di picco.

In seguito, il suo volume di distribuzione è 40-70ml/kg, essenzialmente confinato al volume intravascolare.

Non penetra la placenta, il che la rende particolarmente utile in gravidanza.

E se la bevessi?

L’eparina orale ha una biodisponibilità molto scarsa. È una molecola troppo grande e la sua carica è troppo negativa per essere assorbita facilmente. Per questo motivo si distribuisce quasi esclusivamente nel volume circolante. Uomini coraggiosi hanno provato a cucinare con l’eparina per renderla più biodisponibile per via orale. Inoltre, 45 individui coraggiosi hanno bevuto 20.000 unità di eparina e poi hanno permesso di testare il loro APTT – risulta che aumenta di 2,3 secondi in media, che non è molto, ma che dimostra che c’è un certo assorbimento. Lo studio non è disponibile per me, ma mi piacerebbe sentire da un volontario il sapore dell’eparina.

Metabolismo e clearance

Ci sono 2 meccanismi: clearance saturabile rapida e clearance di primo ordine lenta.

L’emivita dipende dalla dose.

A dosi inferiori, l’emivita è molto breve (perché la maggior parte dell’eparina infusa si lega direttamente ai macrofagi e alle cellule endoteliali, dove viene depolimerizzata). Questo meccanismo diventa saturo a dosi più alte, e l’eliminazione diventa più lenta, con un tasso che è correlato alla dose.

Rapido Saturabile Zero-Order Clearance:

• Dovuto al legame alle proteine leganti l’eparina, macrofagi e cellule endoteliali.
• Così legata, l’eparina diventa inutile, e alla fine viene depolimerizzata.
• Questa è l’eliminazione lineare di ordine zero vista a basse dosi.

Lenta Clearance di primo ordine:

• Escrezione renale… forse? Ad essere onesti, probabilmente non è renale. Dopo dosi enormi, una piccola quantità viene escreta nelle urine.
• Oggi, il MIMS ammette che “il destino metabolico dell’eparina è poco compreso”, ma menziona che il sistema reticoloendoteliale può giocare un ruolo nel sequestrare e distruggere l’eparina.

Meccanismo d’azione

L’eparina è presente nell’organismo nei granuli secretori dei mastociti. Si trova anche in numerosi animali, compresi vari invertebrati che non hanno nulla che assomigli anche lontanamente alla cascata di coagulazione umana. Il che è strano.
Quindi nessuno sa esattamente quale sia il suo scopo.
Ma negli esseri umani…

L’eparina aumenta l’attività dell’antitrombina-III di un fattore 1000.

Lo fa legandosi all’antitrombina III e facendo sì che il sito attivo subisca un cambiamento conformazionale.

Nel mio diagramma infantile, lo sfarfallio della coda molecolare dell’antitrombina III rappresenta la maggiore disponibilità del sito attivo.

Così attivata, l’antitrombina III inattiva diversi fattori – ma soprattutto, Xa e IIa (trombina).

Ora arriviamo a un punto importante.

Questo è alla base della differenza di farmacocinetica dell’eparina a basso peso molecolare e dell’eparina non frazionata.

Quindi, in sintesi, l’eparina non frazionata influenza la trombina, mentre l’eparina a basso peso molecolare influenza solo Xa.

Questo spiega anche perché misurare l’APTT non ti dirà se la tua dose di clexane è terapeutica.

L’eparina non frazionata influenza anche l’attività del fattore 9, ma non quella del fattore 7. Così, le vie intrinseche e comuni sono influenzate, il che aumenta l’APTT. La via estrinseca non è influenzata, e il PT non aumenta molto. Poiché la trombina non è influenzata dall’eparina a basso peso molecolare, l’APTT rimane essenzialmente invariato.

Indicazioni per l’uso

• Bene, la sua anticoagulazione, che è un argomento molto più ampio. Il monitoraggio dell’APTT è la questione chiave.
• In breve, l’eparina è usata nella profilassi della TVP, nel trattamento della trombosi e del tromboembolismo, nelle sindromi coronariche acute e nel mantenimento dei circuiti di dialisi a flusso lento.
• La gestione farmacologica della TVP in gravidanza si è precedentemente basata sull’eparina non frazionata. Lo studio PROTECT, che ha confrontato l’eparina non frazionata con la LMWH, non ha trovato molte differenze nel tasso di TVP (ancora intorno al 5,6%), ma il gruppo LMWH aveva meno PE e c’era una tendenza verso meno HITS.

Contraindicazioni

• Se causa sanguinamento, ti fa ripensare all’eparina. Questo riassume ampiamente le controindicazioni da un punto di vista pratico. La minaccia imminente di procedure invasive è la controindicazione principale.
• L’unica controindicazione assoluta è una storia passata di HIT o HITT.

Interazioni

A parte la tendenza stupidamente ovvia ad aumentare il rischio di sanguinamento in persone che sono anche anticoagulate con qualche altro tipo di farmaci anticoagulanti, l’eparina ha poche interazioni farmacologiche genuine:

Gli effetti dell’eparina sono potenziati da	Gli effetti dell’eparina sono antagonizzati da
Idrossicolorochina	Antitistamine
Probenecid	Digossina
Valproato di sodio	Tetracicline
	Vitamina C
	Nicotina

Complicanze croniche

Trombocitosi indotta da eparinaInduced Thrombocytopenia Syndrome (HITS) plus Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis Syndrome (HITTS)

• • Trombocitopenia immunomediata ben discussa da Franchini nel 2005
    • • • Più frequentemente associata a eparina non frazionata
        • Più frequente negli anziani; Mai sentito nei bambini
        • I pazienti di chirurgia cardiaca e ortopedica sono più a rischio
        • Si verifica tipicamente 5-10 giorni dopo l’inizio dell’eparina

• • E’ disponibile in 2 gusti: tipo 1 e tipo 2.

Quando il tuo paziente ha la HIT, deve essere ancora anticoagulato.

Gli inibitori diretti della trombina sono il trattamento di scelta.

Altri effetti dell’uso cronico di eparina

• Osteopenia
  • L’eparina per qualche motivo attiva gli osteoclasti, e il riassorbimento osseo aumenta.
• Carenza di Mineralocorticoidi
  • L’eparina sembra antagonizzare gli effetti dell’ACTH
• Strani effetti collaterali
  • Alopecia- chissà come.
  • Elevazione di AST e ALT – chissà perché.

Tossicità acuta e sovradosaggio

• Il principale evento avverso acuto è il sanguinamento. Pochissime persone sono veramente allergiche all’eparina.
• Necrosi cutanea può verificarsi nei siti di iniezione sottocutanea a causa di trombosi di piccoli vasi.

Gestione della tossicità acuta

Se uno ha esagerato con l’eparinizzazione, l’APTT aumenterà drammaticamente, e uno può avere qualche tipo di complicazione di sanguinamento. Si può essere sorpresi a pensare: “Vorrei poter rimettere insieme la cascata di coagulazione”. Questo può essere fatto con la protamina.

RIVERSIONE DELL’EPARINIZZAZIONE con solfato di protamina

• 1mg inverte 100 unità
• Non più di 50mg alla volta
• Si somministra LENTAMENTE come infusione IV

I pericoli della protamina

Il solfato di protamina non è affatto benigno. Si tratta di una sostanza estranea e insolita – un polipeptide fortemente alcalino che si lega irreversibilmente all’eparina fortemente acida, e quindi diminuisce il suo effetto anticoagulante sull’antitrombina-3. Tuttavia, in dosi ridicole, la protamina stessa agirà come anticoagulante.

Tra i suoi molti effetti avversi ci sono i seguenti:

• Ipotensione catastrofica dovuta alla vasodilatazione, che è fortunatamente breve (solo circa 3-4 min) – questo sembra essere il risultato del rilascio sistemico di istamina, innescato in una sorta di modo direttamente-complementare-attivante dalla circolazione dei complessi eparina-protamina
• Ipertensione polmonare dovuta all’attività vasocostrittrice localizzata del trombossano, attivata da una reazione anafilattoide alla protamina
• Anafilassi (dopo tutto è un prodotto del pesce)

Resistenza alla terapia eparinica

Ci sono situazioni in cui grandi quantità di eparina endovena non riescono ad aumentare l’APTT nonostante ogni sforzo. Si potrebbe chiamare questa “resistenza all’eparina”, o “insensibilità all’eparina”.

Ci sono diverse ragioni per cui si può essere resistenti all’eparina:

• Aumento dei livelli di proteine leganti l’eparina (tutti reagenti di fase acuta)
• Bassi livelli di antitrombina-III (cioè niente per l’eparina).Cioè niente da legare all’eparina)
• Incremento della clearance dell’eparina (es. nelle malattie epatiche)
• Alti livelli di fattore VIII

UpToDate offre un buon articolo sul deficit di Antitrombina III. O lei ereditariamente non riesce a sintetizzarne abbastanza, o il suo fegato è così danneggiato che non può produrne abbastanza. Oppure, è stata utilizzata in qualche modo, ad esempio nel contesto della CID, del MAHA, o in un circuito di bypass. Infine, è possibile che tu lo stia perdendo insieme ad altre proteine attraverso i tuoi reni nefrosici con perdite.

La gestione della carenza di AT-III è, prevedibilmente, la supplementazione con AT-III.

Se il costoso fattore purificato non è disponibile, il FFP sarà sufficiente.

Coagulazione efficace del paziente resistente all’eparina

Ci sono diverse strategie che si possono utilizzare. La scelta specifica dipende da cosa esattamente sta causando la resistenza all’eparina.

Ci sono alcuni buoni articoli su questo. La maggior parte di essi non tocca l’anticoagulazione di routine di un paziente a caso che ha dosi crescenti di eparina; suppongo che generalmente si presuma che si continuerà ad aumentare la dose fino a quando gli obiettivi terapeutici non saranno raggiunti. Tuttavia, ci sono situazioni in cui l’anticoagulazione è criticamente importante, e uno di questi scenari è il circuito di bypass cardiopolmonare.

– Passare all’eparina a bassa molecola, invece dell’eparina non frazionata
– Somministrare crioprecipitato e/o plasma fresco congelato (se è confermata la carenza di ATIII)
– Somministrare un concentrato di antitrombina III

Oppure, si potrebbe considerare l’uso di qualcos’altro, come un inibitore diretto della trombina (hirudin o argobatran)

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