Exondys 51 (eteplirsen) – Muscular Dystrophy News

Exondys 51 (eteplirsen o AVI-4658), sviluppato da Sarepta Therapeutics, è il primo trattamento approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per un gruppo specifico di pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Questi pazienti – il 13% della popolazione Duchenne totale – hanno delezioni del gene che sono suscettibili di esone 51 skipping.

Exondys 51 è progettato per affrontare la causa sottostante della DMD.

Come funziona Exondys 51

I geni sono composti da esoni e introni. Gli esoni sono tratti di DNA che portano le istruzioni, o regioni codificanti, necessarie per produrre una proteina. Gli introni sono regioni che non codificano le proteine. Affinché una proteina sia prodotta correttamente, il gene viene prima trascritto in una molecola di RNA messaggero (mRNA). Questo avviene in due fasi. L’intero gene con gli esoni e gli introni viene prima trascritto in pre-mRNA, che poi subisce il processo di splicing. Durante lo splicing, gli introni vengono rimossi e gli esoni vengono uniti, formando la molecola di mRNA matura. La sequenza del codice (reading frame) nell’mRNA maturo è fondamentale per la corretta sintesi della proteina.

La DMD è causata da mutazioni nel gene DMD, che porta le istruzioni per produrre la distrofina. Questa proteina stabilizza il tessuto muscolare ed è necessaria per il corretto sviluppo e funzionamento dei muscoli. Il gene DMD ha 79 esoni.

Alcune mutazioni genetiche nel gene DMD causano la cancellazione di alcune regioni del gene della distrofina, disturbando la struttura di lettura dell’mRNA maturo. Questo alla fine si traduce nella produzione di una proteina distrofina disfunzionale, o non funzionante. In alcuni casi, la rimozione di uno degli esoni del gene DMD, l’esone 51, insieme agli introni durante il processo di splicing, può correggere la struttura di lettura dell’mRNA maturo che codifica per la distrofina. Questo facilita la produzione di una proteina più corta, ma ancora funzionale. Questo approccio è chiamato exon skipping.

Exondys 51 è una catena di nucleotidi – i mattoni del DNA – che si lega all’esone-51 e innesca la sua escissione durante il processo di splicing. La terapia aiuta infine a produrre una proteina distrofina funzionante.

La terapia di exon-skipping è data per via endovenosa (attraverso le vene) come iniezione una volta alla settimana.

Exondys 51 negli studi clinici

Uno studio clinico di fase 2 (NCT00844597) ha testato la sicurezza e l’efficacia di Exondys 51 in 19 pazienti Duchenne, di età compresa tra 5 e 15 anni, con mutazioni DMD suscettibili di esone 51 skipping. Lo studio di dose-escalation è iniziato con 0,5 mg di Exondys 51 per kg di peso corporeo del paziente, ed è stato aumentato a 1, 2, 4, 10 e 20 mg per kg. Il trattamento è stato somministrato in iniezioni IV settimanali per un totale di 12 settimane. Le biopsie muscolari sono state eseguite all’inizio dello studio e dopo il completamento del trattamento. Sette pazienti hanno risposto al trattamento, con i loro livelli di distrofina aumentati dall’8,9% al basale al 16,4% dopo il trattamento. In generale, il trattamento è stato ben tollerato. Le biopsie muscolari hanno anche mostrato una riduzione dell’infiammazione nel tessuto muscolare dopo la terapia.

La sicurezza e l’efficacia di Exondys 51 sono state valutate in persone con DMD in fase avanzata in uno studio clinico di fase 2 (NCT02286947). Un totale di 24 pazienti, con un’età media di 12,9 anni, sono stati reclutati in diversi siti negli Stati Uniti. I partecipanti hanno ricevuto 30 mg per kg di peso corporeo di Exondys 51 una volta alla settimana per 96 settimane. L’obiettivo principale di questo studio era di identificare qualsiasi evento avverso associato alla terapia. Le reazioni avverse più gravi riportate sono state problemi cardiovascolari, deformità di mani e piedi, scoliosi e disturbi renali. Si attendono risultati dettagliati da questo studio.

Un altro studio di fase 2 (NCT02420379) ha testato Exondys 51 in ragazzi con Duchenne allo stadio iniziale. Un totale di 33 partecipanti, di età compresa tra i 4 e i 6 anni, sono stati arruolati per lo studio in più sedi in Europa. I pazienti sono stati divisi in due gruppi in base ai tipi di mutazione DMD che avevano: il gruppo di controllo, composto da pazienti non suscettibili di esone 51 skipping, e quelli suscettibili di esone 51 skipping. Il gruppo trattato ha ricevuto 30 mg per kg di Exondys 51 una volta alla settimana per 96 settimane. Il livello di distrofina e gli eventuali effetti collaterali del trattamento sono stati valutati come esito primario. Il trial è stato completato nel dicembre 2018, e si attendono i risultati.

I ricercatori hanno condotto uno studio di fase 2 (NCT01396239) e uno studio di follow-up (NCT01540409) per valutare la sicurezza e l’efficacia di Exondys 51 nell’alleviare i sintomi polmonari in persone con Duchenne. Un totale di 12 pazienti sono stati inclusi negli studi e sono stati trattati con 30 o 50 mg di Exondys 51 per kg del loro peso corporeo per oltre cinque anni. I risultati hanno mostrato che, rispetto al corso naturale della DMD, i pazienti trattati con Exondys 51 hanno sperimentato un declino significativamente più lento della funzione respiratoria. Il trattamento è stato trovato generalmente sicuro e ben tollerato dai partecipanti.

Uno studio di fase 2 in corso (NCT03218995) sta valutando la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di Exondys 51 in neonati maschi con DMD, di età compresa tra 6 e 48 mesi. Lo studio valuterà anche il modo in cui il corpo elabora Exondys 51 (farmacocinetica). Il trattamento sarà somministrato per circa 96 settimane. Questo studio a scalare valuterà dosi crescenti di Exondys 51, partendo da 2 mg per kg, e aumentando a 4, 10, 20 e 30 mg per kg nel tempo. Lo studio ha completato l’arruolamento ed è previsto che si concluda nel marzo del 2021.

Una sperimentazione di fase 3 (NCT02255552) ha studiato l’efficacia del trattamento Exondys 51 in pazienti Duchenne con una mutazione suscettibile di salto dell’esone 51. I partecipanti hanno ricevuto un’infusione endovenosa di 30 mg per kg di Exondys 51 una volta alla settimana per 96 settimane. Sono stati poi trasferiti in uno studio di efficacia a lungo termine per le successive 48 settimane. Le reazioni avverse più comuni riportate in questo studio finora sono state disturbi dell’equilibrio e vomito. Nessun risultato è stato ancora pubblicato.

Sarepta ha pianificato un nuovo studio di fase 3 (NCT03992430) che sarà composto da 2 parti. La prima sarà uno studio di escalation della dose in aperto che indagherà su dosaggi più elevati rispetto ai 30 mg per kg usati in precedenza in 8 pazienti suscettibili di terapia con salto dell’esone 51. La seconda parte dello studio sarà uno studio in doppio cieco, di ricerca della dose e di confronto della dose (confrontando il dosaggio di 30 mg per kg) in circa 144 pazienti. Entrambe le parti dello studio indagheranno la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica del trattamento.

Altre informazioni

L’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha rifiutato l’autorizzazione alla commercializzazione di Exondys 51 in Europa, citando i limiti dello studio, tra cui una piccola dimensione della popolazione dello studio, il fallimento del confronto con il placebo e l’uso di dati storici.

La FDA ha concesso l’approvazione accelerata a Exondys 51 nel 2016 per i pazienti DMD con una mutazione confermata del gene della distrofina suscettibile di saltare l’esone 51.

Ultimo aggiornamento: Nov. 27, 2019

***

Muscular Dystrophy News è strettamente un sito di notizie e informazioni sulla malattia. Non fornisce consigli medici, diagnosi o trattamenti. Questo contenuto non è inteso come un sostituto per un consiglio medico professionale, una diagnosi o un trattamento. Chiedete sempre il parere del vostro medico o di altri operatori sanitari qualificati per qualsiasi domanda riguardante una condizione medica. Non ignorare mai un consiglio medico professionale o ritardare la sua ricerca a causa di qualcosa che hai letto su questo sito web.