Ethnopharmacology

Natural Products are Dead-Long Live Natural Products!

Siamo lieti di scrivere questa prefazione per Innovative Approaches in Drug Discovery: Ethnopharmacology, Systems Biology and Holistic Targeting, di Bhushan Patwardhan e Rathnam Chaguturu. Entrambi i curatori sono esperti nei loro campi, ma soprattutto sono pensatori originali. Dato che l’innovazione può essere l’unico modo per sopravvivere alla “distruzione creativa”, come descritto da Foster e Kaplan di McKinsey, è importante per i lettori sapere che i dottori Patwardhan e Chaguturu comprendono appieno questa necessità. Come propongono gli editori, il presente libro mostra la rivoluzione in corso nella ricerca e sviluppo biomedico (R&D), passando dalla mentalità di ieri incentrata sulla malattia e sul bersaglio alle soluzioni terapeutiche di domani incentrate sulla persona e sul fenotipo. Il libro dipinge così un approccio di “medicina di precisione” che si basa sulla crescente base di intuizioni scientifiche di oggi, ma si rende conto che “abbastanza buono non è mai”. Al suo apice, ciò che è coperto qui elucida la prospettiva necessaria per sfruttare le ultime mentalità basate su sistemi multitarget per ottenere un risultato migliore, più olistico, di assistenza sanitaria. La puntata finale della rivoluzione che prevediamo nella medicina si conterà in vite salvate, ognuna delle quali è un miracolo reso possibile dalla visione e dalla creatività di persone come i redattori e gli autori di questo libro.

A un livello centrale, il presente libro riguarda la “farmacognosia”, e la possibilità che la sua reintroduzione nei fondamenti e nella pratica moderna della R&D biomedica possa fornire le intuizioni necessarie che catapultano la prossima generazione di farmaci al successo. Cos’è la farmacognosia? Se guardate in un dizionario, vedrete innanzitutto che la farmacognosia si pronuncia . Vedrete poi che è un sostantivo che significa “un ramo della conoscenza che si occupa di farmaci che sono ottenuti da piante o altre fonti naturali”. In effetti, si dice che l’origine della parola risalga alla metà del 1800, da “pharmaco”, che significa “dei farmaci”, e “gnosis”, che significa “conoscenza”. Da questa definizione, i lettori concluderanno giustamente che, in molti casi, la farmacognosia comporta lo studio dei prodotti naturali. Come studenti e professionisti di lunga data della biotecnologia e della R&D farmaceutica, conosciamo la farmacognosia, ma molti degli educatori e ricercatori di oggi hanno dimenticato la sua importanza. Il presente libro è quindi ancora più importante per correggere questo significativo vuoto di memoria istituzionale.

Perché i prodotti naturali sono così importanti? I prodotti naturali sono sempre stati parte integrante di una diversità molecolare quasi infinita che accede alla biologia interessante, e durante le nostre carriere siamo stati davanti e al centro nel caratterizzare e riempire questo spazio chimico. Stime recenti suggeriscono che i prodotti naturali rappresentano una gran parte dei farmaci oggi sul mercato. Per esempio, Newman e Cragg nella loro analisi sulle fonti di nuovi farmaci per il periodo dal 1940 al 2014 hanno concluso che circa il 50% dei farmaci anticancro approvati in quel periodo erano prodotti naturali o farmaci derivati direttamente da prodotti naturali. Numerosi esempi di prodotti naturali e di farmaci da essi derivati si possono trovare nei principali trattati di chimica medicinale. In sintesi, questa sembra certamente un’area importante!

Una leadership degna di nota nella scoperta e nello sviluppo di prodotti naturali era evidente in molti leader farmaceutici di lunga data alcuni decenni fa. Roche, per esempio, era particolarmente investita nei prodotti naturali marini. Il loro Istituto di ricerca australiano di farmacologia marina ha scoperto una serie di molecole interessanti e insolite, ma ancora simili a farmaci, tra cui nucleosidi come la 1-metilisoguanosina, nota anche come doridosina. La doridosina si legava ai recettori dell’adenosina, un importante bersaglio farmaceutico all’epoca, e una classe di bersagli che sono ancora oggi oggetto di R&D in corso. Molti di noi erano affascinati dalla creatività della natura nell’ideare queste nuove strutture chimiche.

Come la biologia cellulare e molecolare, la genomica, lo screening ad alto rendimento e le tecnologie di progettazione basate sulla struttura sono progredite negli anni ’80, ’90 e 2000, progressivamente solo i farmaci con un’attività selettiva contro un bersaglio molecolare isolato erano in favore dell’industria farmaceutica. Mentre nuovi approcci alla scoperta di prodotti naturali continuavano ad essere sviluppati durante questo stesso periodo di tempo utilizzando tecnologie come la proteomica, i prodotti naturali, come base per la scoperta di farmaci nelle grandi aziende farmaceutiche (“Big Pharma”), sono caduti in disgrazia. Tra gli altri fattori, lo screening high-throughput di estratti di prodotti naturali si è dimostrato difficile, il che ha contribuito all’allontanamento di Big Pharma dai prodotti naturali. Infatti, abbiamo assistito personalmente alla chiusura degli sforzi dei prodotti naturali durante le nostre carriere in una grande azienda farmaceutica negli anni ’90.

Un’altra ragione per l’uscita di Big Pharma dalla R&D dei prodotti naturali è stata la difficoltà di sintetizzare grandi quantità di molecole organiche complicate in modo economico. Il discodermolide, un lattone polichetone anticancro con 13 centri stereogenici isolato da una spugna caraibica, si è dimostrato un raro esempio di almeno un successo chimico se non di sicurezza ed efficacia sull’uomo su quest’ultimo fronte. Novartis ha richiesto una sintesi di più di 30 fasi per produrre solo poche decine di grammi di materiale per i test clinici, e ha anche richiesto l’uso di frammenti preparati per fermentazione. L’altro esempio che viene subito in mente è l’agente antitumorale paclitaxel (Taxol). Ci sono voluti quasi 25 anni per realizzare il successo commerciale dalla scoperta originale alla sintesi totale e allo scaleup, anche con un certo numero delle migliori menti accademiche duramente al lavoro sul problema.

Altre questioni sono state sollevate sui prodotti naturali negli ultimi anni, come i bioattivi non validi che potrebbero minare la scoperta di farmaci. Questa preoccupazione deriva dalla recente elucidazione dei composti di interferenza pan-assay, i cosiddetti PAIN, che possono dare origine a falsi positivi nelle campagne di screening dei farmaci. Ma gli stessi problemi con i composti promiscui sono noti da molto tempo per presentarsi per le piste di prodotti non naturali, e se non si sta attenti, le buone piste possono essere scartate per essere troppo preoccupati dei PAIN. I recenti sforzi basati sui prodotti naturali hanno persino incontrato problemi di possibile identificazione errata delle strutture chimiche. Se la struttura chimica è corretta, allora forse la biologia o la purezza del principio attivo farmaceutico sono in discussione. Considerate, per esempio, la controversia con l’antroquinonol A, un composto anticancro di derivazione fungina sviluppato da Golden Biotechnology. Tuttavia, questo tipo di problema non è solo un problema per i prodotti naturali, come un’altra scoperta al di fuori dell’arena dei prodotti naturali ha scoperto un errore di struttura chimica in un farmaco Oncoceutics. Quindi, ci sono complessità di cui preoccuparsi con i prodotti naturali, ma spesso non sono diverse da quelle di qualsiasi fonte di diversità chimica esplorata nella scoperta e nello sviluppo dei farmaci.

Può una piccola azienda biotecnologica riuscire dove Big Pharma ha scelto di non andare? Kosan è un esempio di un’impresa biotecnologica che ha lavorato con successo su prodotti naturali complessi e derivati, specialmente i policheti. È stata fondata nel 1995 e infine acquisita da Bristol-Myers Squibb nel 2008, che, curiosamente, aveva sostanzialmente ridotto i suoi programmi di prodotti naturali alla fine degli anni ’90. Così, in questo caso, Big Pharma ha scelto di comprare piuttosto che (ri)costruire la propria pipeline di prodotti naturali. Nereus è un altro esempio di impresa di prodotti naturali di successo, fondata nel 1998 per sfruttare nuove terapie derivate da fonti microbiche marine. Nereus aveva legami di fondazione con la Scripps Institution of Oceanography, parte dell’Università della California San Diego, che può aver contribuito a prolungare la sua vita come azienda indipendente. Tuttavia, mentre le scoperte di Nereus hanno raggiunto gli studi clinici, alla fine è stata acquisita anche lei, nel 2012, da Triphase. Con queste e poche altre rare eccezioni storiche, gli sforzi biotecnologici e farmaceutici basati sui prodotti naturali sono stati difficili da trovare ultimamente.

È importante notare che rimangono sfide per trovare terapie per la malaria e la tubercolosi resistente ai farmaci, tra molti altri disturbi cronici. Ciononostante, il futuro attende esattamente ciò che viene discusso in questo libro. Potenti nuove tecnologie dovrebbero col tempo contribuire a riaccendere i prodotti naturali R&D nelle preoccupazioni biotech e pharma. Per esempio, Amyris è stata fondata nel 2003 per sfruttare la biotecnologia e l’ingegneria chimica in una serie di industrie, che vanno dai prodotti petroliferi a quelli farmaceutici. I primi lavori sugli approcci semi-sintetici assistiti dalla biologia chimica al farmaco antimalarico, l’artemisinina, guidati da Keasling dell’Università della California Berkeley, hanno raccolto molta attenzione. Queste tecniche rafforzeranno sempre di più il lavoro sui farmaci con strutture ancora più complicate degli esempi di artemisinina, discodermolide e Taxol di cui sopra. Le nuove applicazioni delle molecole naturali possono offrire una strada per rivisitare vecchi disturbi con vecchie cure!

Non c’è dubbio che ci siano ancora molte lezioni su cui riflettere mentre rivisitiamo le molecole naturali. Nuovi approcci per integrare lo screening ad alto contenuto con le ultime tecnologie omiche appaiono regolarmente in letteratura. Sicuramente, nuovi modi per collegare i chemiotipi con i fenotipi nei prodotti naturali sono sempre più evidenti, fornendo ancora uno strumento in più per accelerare il lavoro essenziale dei cacciatori di farmaci. Può essere lontana una potente riemersione dei prodotti naturali in tutto il loro splendore?

Spero che tu, il lettore, possa avere un senso dell’eccitazione di questi tempi attraverso questo libro.

Godetevi!