Esbriet

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

Il meccanismo d’azione del pirfenidone nel trattamento di IPF non è stato stabilito.

Farmacodinamica

Elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di ESBRIET sull’intervallo QT è stato valutato in uno studio parallelo randomizzato, controllato con placebo e positivo in 160 volontari adulti sani. I volontari hanno ricevuto ESBRIET 2403 mg/giorno (dose raccomandata) e 4005 mg/giorno (1,6 volte la dose raccomandata) o placebo per 10 giorni o una singola dose di 400 mg di moxifloxacina (controllo attivo).

Relativamente al placebo, il massimo cambiamento medio dal basale nell’intervallo QT specifico dello studio era di 3,2 millisecondi (ms) e 2,2 ms per ESBRIET 2403 mg/giorno e 4005 mg/giorno, rispettivamente. Nessun volontario ha avuto un intervallo QTc maggiore di 480 ms o un cambiamento dal basale maggiore di 60 ms. Sebbene non ci sia stata alcuna prova che ESBRIET abbia prolungato l’intervallo QTc in questo studio, non si può trarre una conclusione definitiva in quanto il controllo positivo (moxifloxacina) non si è comportato come previsto in questo studio, e ESBRIET a 4005 mg/die (1,7 volte la dose massima raccomandata) non ha coperto il massimo aumento di esposizione al pirfenidone con la co-somministrazione di fluvoxamina, un forte inibitore del CYP1A2.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo una singola somministrazione orale di 801 mg di ESBRIET (tre capsule da 267 mg), la massima concentrazione plasmatica osservata (Cmax) è stata raggiunta tra 30 minuti e 4 ore (tempo mediano di 0,5 ore). Il cibo ha diminuito il tasso e l’estensione dell’assorbimento. Il Tmax mediano è aumentato da 0,5 ore a 3 ore con il cibo. Le massime concentrazioni plasmatiche (Cmax) e l’AUC0-inf sono diminuite di circa il 49% e il 16% con il cibo, rispettivamente.

La bioequivalenza è stata dimostrata nello stato di digiuno confrontando la compressa da 801 mg con tre capsule da 267 mg. L’effetto del cibo sull’esposizione al pirfenidone è stato coerente tra le formulazioni di compresse e capsule.

Un’incidenza ridotta di reazioni avverse è stata osservata nel gruppo nutrito rispetto al gruppo a digiuno. In studi controllati su pazienti con IPF, ESBRIET è stato assunto con il cibo.

La biodisponibilità assoluta di pirfenidone non è stata determinata nell’uomo.

Distribuzione

ESBRIET si lega alle proteine plasmatiche umane, principalmente all’albumina del siero, in modo indipendente dalla concentrazione nell’intervallo di concentrazioni osservato negli studi clinici. Il legame medio complessivo era del 58% alle concentrazioni osservate negli studi clinici (da 1 a 10 μg/mL). Il volume medio apparente di distribuzione orale è di circa 59-71 litri.

Metabolismo

Studi di profiling in vitro in epatociti e microsomi epatici hanno dimostrato che ESBRIET viene metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP1A2 e da altri CYP multipli (CYP2C9, 2C19, 2D6 e 2E1). La somministrazione orale di ESBRIET comporta la formazione di quattro metaboliti. Nell’uomo, solo il pirfenidone e il 5-carbossi-pirfenidone sono presenti nel plasma in quantità significative. Il rapporto medio tra metaboliti e genitori varia da circa 0,6 a 0,7.

Nessuno studio formale con radiomarcatura ha valutato il metabolismo del pirfenidone nell’uomo. I dati in vitro suggeriscono che non ci si aspetta che i metaboliti siano farmacologicamente attivi alle concentrazioni osservate dei metaboliti.

Eliminazione

L’emivita terminale media è di circa 3 ore in soggetti sani. Il pirfenidone viene escreto prevalentemente come metabolita 5-carbossi-pirfenidone, principalmente nelle urine (circa l’80% della dose). La maggior parte di ESBRIET è stata escreta come metabolita 5-carbossilico (circa il 99,6% di quello recuperato).

Popolazioni specifiche

Depressione epatica

La farmacocinetica di ESBRIET e del metabolita 5-carbossilico-pirfenidone è stata studiata in 12 soggetti con moderata compromissione epatica (Child Pugh Class B) e in 12 soggetti con funzione epatica normale. I risultati hanno mostrato che l’esposizione media, l’AUC e il C del pirfenidone sono aumentati di circa 1,6 e di circa 1,4 volte nei soggetti con moderata insufficienza epatica, rispettivamente. L’esposizione del 5-carbossifenidone non è cambiata significativamente nei soggetti con insufficienza epatica moderata.

Compromissione renale

La farmacocinetica del pirfenidone e del metabolita 5-carbossi-pirfenidone è stata studiata in 18 soggetti con compromissione renale lieve (CLcr 50-80 mL/min), moderata (CLcr 30-50 mL/min) e grave (CLcr inferiore a 30 mL/min) (n=6/gruppo) e in 6 soggetti con CLcr normale (maggiore o uguale a 80 mL/min). I risultati hanno mostrato che l’esposizione sistemica (AUC0-inf) al pirfenidone è aumentata di circa 1,4, 1,5 e 1,2 volte nei soggetti con compromissione renale lieve, moderata e grave, rispettivamente. La corrispondente AUC0-inf di 5-carbossil-pirfenidone è aumentata di 1,7, 3,4 e 5,6 volte, sebbene il cambiamento nei pazienti con insufficienza renale lieve non fosse statisticamente significativo. La clearance renale del 5-carbossipirfenidone è diminuita significativamente nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave.

La farmacocinetica e la sicurezza di ESBRIET non sono state studiate in soggetti con malattia renale allo stadio terminale che richiedono la dialisi.

Geriatrico

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti geriatrici.

Gender

I risultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione di ESBRIET non hanno mostrato differenze significative nella farmacocinetica tra maschi e femmine.

Obesità

I risultati dell’analisi farmacocinetica della popolazione hanno mostrato che l’obesità (indice di massa corporea maggiore o uguale a 30 kg/m²) non ha effetti significativi sulla farmacocinetica di ESBRIET.

Ragazza

L’analisi farmacocinetica della popolazione ha mostrato che la razza non ha effetti significativi sulla farmacocinetica del pirfenidone.

Studi di interazione farmacologica

Inibitori del citocromo P450 1A2

Pirfenidone è un substrato del citocromo P450 1A2. In uno studio di interazione farmacologica a dose singola in 25 non fumatori sani e 25 fumatori, ESBRIET è stato co-somministrato con fluvoxamina (50 mg al mattino per 3 giorni; 50 mg due volte al giorno per 3 giorni, e 50 mg al mattino e 100 mg al mattino per 4 giorni). È stato osservato un aumento di circa 4 volte dell’esposizione al pirfenidone nei non fumatori e un aumento di circa 7 volte dell’esposizione nei fumatori.

In uno studio di interazione farmacologica a dose singola in 27 soggetti sani, la co-somministrazione di 801 mg di ESBRIET e 750 mg di ciprofloxacina (un moderato inibitore del CYP1A2) il giorno 6 (la ciprofloxacina era dosata a 750 mg due volte al giorno dal giorno 2 al giorno 7) ha aumentato l’esposizione al pirfenidone dell’81%.

Induttori del citocromo P450 1A2

Dopo una singola dose orale di 801 mg di ESBRIET in 25 fumatori e 25 non fumatori sani, l’esposizione sistemica nei fumatori era significativamente inferiore rispetto ai non fumatori. AUC0-inf e Cmax di pirfenidone nei fumatori erano 46% e 68% di quelli nei non fumatori, rispettivamente.

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On P-glycoprotein (Pgp)

Il potenziale di pirfenidone di inibire il trasporto mediato da Pgp di digossina (5.0 μM) è stato valutato in assenza e presenza di pirfenidone a concentrazioni che vanno da 1 a 1000 μM nel sistema in vitro. Pirfenidone ha mostrato una debole inibizione (dal 10 al 30%) dell’efflusso di digossina B-A facilitato da Pgp a concentrazioni di 100 μM e oltre. L’effetto del pirfenidone sulla farmacocinetica e sulla sicurezza del substrato Pgp non è stato valutato negli esseri umani.

Inhibitory Effect Of Pirfenidone On CYP2C9, 2C19 Or 1A2, 2D6, 3A4

Il potenziale del pirfenidone di inibire CYP2C9, 2C19 o 1A2 è stato valutato in vitro a concentrazioni fino a 1000 μM (circa 10 volte il C medio umano). Il pirfenidone ha mostrato un’inibizione concentrazione-dipendente su CYP2C9, 2C19 o 1A2, 2D6 e 3A4. A 1000 μM, il pirfenidone inibisce l’attività di questi enzimi rispettivamente del 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21% e 9,6%. L’effetto del pirfenidone sulla farmacocinetica e sulla sicurezza dei substrati CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6 e 3A4 non è stato valutato nell’uomo.

Studi clinici

L’efficacia di ESBRIET è stata valutata in pazienti con IPF in tre studi multicentrici di fase 3, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (Studi 1, 2 e 3).

Lo Studio 1 era uno studio di 52 settimane che confrontava ESBRIET 2403 mg/giorno (n=278) contro placebo (n=277) in pazienti con IPF. Lo studio 2 e lo studio 3 erano quasi identici nel disegno, con poche eccezioni, tra cui un braccio di trattamento a dose intermedia nello studio 2. Lo studio 2 ha confrontato il trattamento con ESBRIET 2403 mg/giorno (n=174) o ESBRIET 1197 mg/giorno (n=87) con il placebo (n=174), mentre lo studio 3 ha confrontato ESBRIET 2403 mg/giorno (n=171) con il placebo (n=173). Il farmaco in studio è stato somministrato tre volte al giorno con il cibo per un minimo di 72 settimane. I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando l’ultimo paziente ha completato 72 settimane di trattamento, il che includeva osservazioni a circa 120 settimane di trattamento dello studio. L’endpoint primario era il cambiamento nella percentuale di capacità vitale forzata prevista (%FVC) dal basale alla fine dello studio, misurata a 52 settimane nello studio 1, e a 72 settimane negli studi 2 e 3.

Gli studi 1, 2 e 3 hanno arruolato pazienti adulti che avevano una diagnosi clinica e radiografica di IPF (con o senza biopsia polmonare chirurgica di accompagnamento), senza evidenza o sospetto di una diagnosi alternativa di malattia polmonare interstiziale. I pazienti eleggibili dovevano avere una %FVC maggiore o uguale al 50% al basale e una percentuale prevista di capacità di diffusione dei polmoni per il monossido di carbonio (%DLCO) maggiore o uguale al 30% (Studio 1) o al 35% (Studi 2 e 3) al basale. In tutti e tre gli studi, oltre l’80% dei pazienti ha completato il trattamento dello studio.

Un totale di 1247 pazienti con IPF sono stati randomizzati a ricevere ESBRIET 2403 mg/giorno (n=623) o placebo (n=624) in questi tre studi. Le caratteristiche di base erano generalmente bilanciate tra i gruppi di trattamento. La popolazione dello studio aveva un’età compresa tra i 40 e gli 80 anni (età media 67 anni). La maggior parte dei pazienti erano maschi (74%), bianchi (95%) e fumatori attuali o precedenti (65%). Circa il 93% dei pazienti soddisfaceva i criteri per la IPF definita sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT). La %FVC e la %DLCO medie al basale erano rispettivamente 72% e 46%. Circa il 15% dei soggetti è stato interrotto da ciascun gruppo di trattamento.

Cambiamento dal basale nella % di capacità vitale forzata prevista

Nello studio 1, l’analisi primaria di efficacia per il cambiamento nella %FVC dal basale alla settimana 52 ha dimostrato un effetto di trattamento statisticamente significativo di ESBRIET 2403 mg/giorno (n=278) rispetto al placebo (n=277) utilizzando un ANCOVA di rango con imputazione del rango più basso per i dati mancanti a causa della morte. Nello studio 2, c’è stata una differenza statisticamente significativa alla settimana 72 per il cambiamento nella %FVC dal basale. Nello studio 3, non c’era nessuna differenza statisticamente significativa alla settimana 72 per la variazione della %FVC dal basale.

La figura 1 presenta la distribuzione cumulativa per tutti i cut-off per la variazione dal basale della %FVC alla settimana 52 per lo studio 1. Per tutti i declini categorici della funzione polmonare, la proporzione di pazienti in declino era più bassa con ESBRIET che con il placebo. Lo studio 2 ha mostrato risultati simili.

Figura 1: Distribuzione cumulativa dei pazienti per cambiamento nella %FVC prevista dal basale alla settimana 52 (studio 1). Le linee tratteggiate indicano una diminuzione ≥10% o una diminuzione ≥0%.

Mean Change From Baseline In FVC (mL)

Nello Studio 1, è stata osservata una riduzione del declino medio di FVC (in mL) nei pazienti che ricevevano ESBRIET 2403 mg/die (-235 mL) rispetto al placebo (-428 mL) (differenza media di trattamento 193 mL) alla Settimana 52 (vedi Figura 2). Nello studio 2, è stata anche osservata una riduzione del declino del volume FVC nei pazienti che ricevevano ESBRIET 2403 mg/die rispetto al placebo (differenza media di trattamento 157 mL) alla settimana 72. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel declino del volume FVC nello studio 3.

Figura 2: Mean Change from Baseline in Forced Vital Capacity (Study 1)

Survival

Survival è stato valutato per ESBRIET rispetto al placebo negli Studi 1, 2, e 3 come analisi esplorativa per sostenere l’endpoint primario (FVC). La mortalità per tutte le cause è stata valutata per tutta la durata dello studio e il periodo di follow-up disponibile, indipendentemente dalla causa della morte e dal fatto che i pazienti abbiano continuato il trattamento. La mortalità per tutte le cause non ha mostrato una differenza statisticamente significativa (vedi Figura 3).

Figura 3: Stime Kaplan-Meier della mortalità per tutte le cause allo stato vitale – fine dello studio: Studi 1, 2 e 3